[发明专利]9-[(取代甘氨酰)酰氨基)]-6-去甲基-6-去氧四环素

摘要

本发明提供了如下结构式化合物其中R、R1和W的定义如说明书所述。这些化合物可有效地用作抗菌剂。

主权项

1.一种化合物，其结构如下：其特征在于其中：R选自氢；直链或支链(C1-C8)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基；α-巯基(C1-C4)烷基选自巯甲基，α-巯乙基、α-巯基-1-甲乙基、α-巯丙基和α-巯丁基；α-羟基(C1-C4)烷基选自羟甲基、α-羟乙基、α-羟基-1-甲乙基、α-羟丙基和α-羟丁基；羧基(C1-C8)烷基；(C6-C10)芳基选自苯基、α-萘基和β-萘基；取代(C6-C10)芳基取代基选自羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、三卤代(C1-C3)烷基、硝基、氨基、氰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基氨基和羧基)；(C7-C9)芳烷基选自苄基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基；取代(C7-C9)芳烷基〔取代基选自卤素、(C1-C4)烷基、硝基、羟基、氨基、单或二取代(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺酰基、氰基和羧基〕；????R1选自氢和(C1-C6)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基；当R不同于R1时，不对称碳(即，带有W取代基的碳)的立体化学可以为外消旋物(DL)或个别对映体(L或D)；W选自氨基；羟氨基；(C1-C12)直链或支链烷基单取代氨基，取代基选自甲基、乙基、正-丙基、1-甲乙基、正-丁基、1-甲丙基、2-甲丙基、1，1-二甲基乙基、正-戊基、2-甲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正-己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基以及所述支链烷基单取代氨基的非对映体和对映体；(C3-C8)环烷基单取代氨基，取代基选自环丙基、反-1，2-二甲基环丙基、顺-1，2-二甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环〔2.2.1〕庚-2-基、和二环〔2.2.2〕辛-2-基及所述(C3-C8)环烷基单取代氨基的非对映体和对映体；〔(C4-C10)环烷基〕烷基单取代氨基，取代基选自(环丙基)甲基、(环丙基)乙基、(环丁基)甲基、(反-2-甲基环丙基)甲基、和(顺-2-甲基环丁基)甲基；(C3-C10)链烯基单取代氨基，取代基选自烯丙基，3-丁烯基、2-丁烯基(顺式或反式)、2-戊烯基、4-辛烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-环戊烯基和2-环己烯基；(C6-C10)芳基单取代氨基，取代基选自苯基和萘基；(C6-C10)芳烷基氨基取代基选自苄基、2-苯乙基、1-苯乙基、2-(萘基)甲基、1-(萘基)甲基和苯丙基；取代(C6-C10)芳基单取代氨基〔取代基选自(C1-C5)酰基、(C1-C5)酰氨基、(C1-C4)烷基、单或二取代(C1-C8)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基、氨基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基和三卤代(C1-C3)烷基〕；直链或支链对称二取代(C2-C14)烷氨基取代基选自二甲基、二乙基、二异丙基、二-正-丙基、二-正-丁基和二异丁基；对称二取代(C3-C14)环烷基氨基取代基选自二环丙基、二环丁基、二环戊基、二环己基和二环庚基；直链或支链不对称二取代(C3-C14)烷基氨基，其中取代基的碳原子总数不超过14；不对称二取代(C4-C14)环烷基氨基，其中取代基的碳原子总数不超过14；(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基，取代基选自氮杂环丙烯基、氮杂环丁烯基、吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌啶基、2-甲基吡咯烷基、顺-3，4-二甲基吡咯烷基、反-3，4-二甲基吡咯烷基、2-氮杂二环〔2.1.1〕己-2-基、5-氮杂二环〔2.1.1〕己-5-基、2-氮杂二环〔2.1.1〕庚-2-基、7-氮杂二环〔2.2.1〕庚-7-基、和2-氮杂二环〔2.2.2〕辛-2-基及所述(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基的非对映体和对映体；1-氮杂环氧烷基选自吗啉基和1-氮杂-5-氧代环庚烷；取代1-氮杂环氧烷基选自2-(C1-C3)烷基吗啉基、3-(C1-C3)烷基异噁唑烷基、四氢噁嗪基和3、4-二氢噁嗪基；〔1，n〕-二氮杂环烷基和取代〔1，n〕-二氮杂环烷基选自哌嗪基、2-(C1-C3)烷基哌嗪基、4-(C1-C3)烷基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、4-(C1-C4)烷氧基哌嗪基、2，5-二氮杂二环〔2.2.1〕庚-2-基、2，5-二氮杂-5-甲基二环〔2.2.1〕庚-2-基、2，3-二氮杂-3-甲基二环〔2.2.2〕辛-2-基和2，5-二氮杂-5，7-二甲基二环〔2.2.2〕辛-2-基及所述〔1，n〕-二氮杂环烷基和取代〔1，n〕-二氮杂环烷基的非对映体或对映体；1-氮杂硫代环烷基和取代1-氮杂硫代环烷基选自硫代吗啉基、2-(C1-C3)烷基硫代吗啉基和3-(C3-C6)环烷基硫代吗啉基；N-吡咯基和取代N-吡基选自1-咪唑基、2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、1-吡咯基、2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、3-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、1-吡唑基、3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基、吲哚基、1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、5-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、4-(1，2，4-)三唑基、1-四唑基、2-四唑基和苯并咪唑基；(杂环)氨基，选自2-或3-呋喃氨基、2-或3-噻吩氨基、2-、3-或4-吡啶氨基、2-或5-哒嗪氨基、2-吡嗪氨基、2-(咪唑基)氨基、(苯并咪唑基)氨基、和苯并噻唑基氨基以及取代(杂环)氨基(取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基)；(杂环)甲基氨基选自2-或3-呋喃基甲基氨基、2-或3-噻吩基甲基氨基、2-、3-或4-吡啶基甲基氨基、2-或5-哒嗪基甲基氨基、2-吡嗪基甲基氨基、2-(咪唑基)甲基氨基、(苯并咪唑基)甲基氨基、和(苯并噻唑基)甲基氨基及取代(杂环)甲基氨基定义如上述(取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基)；羧基(C2-C4)烷基氨基选自氨基乙酸、α-氨基丙酸、β-氨基丙酸、α-丁酸、和β-氨基丁酸及所述羧基(C2-C4)烷基氨基的对映体；(C1-C4)烷氧基羰基氨基取代基选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、1，1-二甲基-乙氧基羰基、正-丁氧基羰基、和2-甲基丙氧基羰基；(C1-C4)烷氧基氨基，取代基选自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、1-甲基乙氧基、正-丁氧基、2-甲基丙氧基、和1，1-二甲基乙氧基；(C3-C8)环烷氧基氨基选自环丙氧基、反-1，2-二甲基环丙氧基、顺-1，2-二甲基环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基、二环〔2.2.1〕庚-2-基氧基、和二环〔2.2.2〕庚-2-基氧基、和二〔2.2.2〕辛-2-基氧基及所述(C2-C8)环烷氧基氨基的非对映体和对映体；(C6-C10)芳氧基氨基选自苯氧基氨基、1-萘氧基氧基和2-萘氧基氨基；(C7-C11)芳烷氧基氨基取代基选自苄氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、2-(萘基)甲氧基、1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基；R2选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基；(C6-C10)芳基选自苯基、α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基；一个杂环基团选自一个具有一个N、O、S或Se杂原子，可任意选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳环或饱和环：Z＝N，O，S或Se或者是具有2个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环：Z或Z′＝N，O，S或Se或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属氧杂原子的五元饱和环：(A可选自氢；直链或支链(C1-C4)烷基；C6-芳基；取代C6-芳基(取代基选自卤素(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氧基或羧基)；(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)或者是具有1至3个N杂原子的六元芳香环，或者是具有一个或二个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的六元饱和环，或者是-(CH2)nCOOR4，其中n＝0-4，R4可选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基；(C6-C10)芳基选自苯基，α-萘基，β-萘基；R3可以是选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基；(C6-C10)芳基为选自苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基；杂环基团可以选自具有一个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环或饱和环：Z＝N，O，S或Se或者是具有2个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环：Z或Z1＝N，O，S或Se或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属氧杂原子的五元饱和环：(A可选自氢；直链或支链(C1-C4)烷基；C6-芳基；取代C6-芳基(取代基可选自卤素，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)或者是具有1至3个N杂原子的六元芳香环；或者得具有一个或二个N、O、S或Se杂原子和一相邻氧杂原子的六元饱和环；或-(CH2)nCOOR4，其中n＝0～4，R4可选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基，选自甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基；或(C6-C10)芳基，选自苯基，α-萘基或β-萘基；附加条件是R2和R3不能都为氢；或者R2和R3合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B选自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基〔直链或支链〕，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，选自(L型或D型)脯氨酸，(L型或D型)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶；以及在药理学上可接受的有机盐和无机盐或金属配合物。