[发明专利]新的氨基酸衍生物及其制备方法和含有该化合物的药物组合物

摘要

本发明涉及通式I的新氨基酸衍生物及其药物可接受的盐，以及涉及其制备和应用。这种新化合物是很有价值的神经激肽(连激肽)拮抗物。

主权项

1、通式Ⅰ的氨基酸衍生物或其药物可接受的盐，其中：R1表示乙烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳乙烯基、杂芳基乙烯基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基烷基、未取代的或通过1-3甲基基团取代的双环庚基或双环庚基烷基、金刚烷基、金刚烷基烷基、萘烷、萘烷烷基、四氢化萘、四氢化萘烷基、二苯基烷基、二(芳烷基)-氨烷基或芳烷基氨烷基(其中芳基是苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基或萘基；苯基的取代基分别为卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基、羟基、硝基、烷羰基或氰基；杂芳基是吲哚基、在1位被烷基或苄基取代的吲哚基、吡啶基、吡咯基、咪唑基或噻吩基；并且烷基或烷氧基含有1-3个碳原子)；A1表示D-或L-丙氨酸(Ala)、D-或L-缬氨酸(Val)、D-或L-亮氨酸(Leu)、D-或L-异亮氨酸(Ile)、D-或L-丝氨酸(Ser)、D-或L-苏氨酸(Thr)、D-或L-别苏氨酸、D-或L-半胱氨酸(Cys)、D-或L-甲硫氨酸(Met)、D-或L-苯基丙氨酸(Phe)、D-或L-色氨酸(Trp)、N-甲酰保护的Trp、D-或L-酪氨酸(Try)、D-或L-脯氨酸(Pro)、D-或L-二脱氢脯氨酸(ΔPro)、如3，4-二脱氢脯氨酸(Δ(3，4)-Pro)、D-或L-羟基脯氨酸(Pro(OH))、如3-羟基脯氨酸(Pro(3OH))和4-羟基脯氨酸(Pro(4OH))、D-或L-氮杂环丁烷-2-碳酸(Azt)、D-或L-硫代脯氨酸(Tpr)、D-或L-氨基脯氨酸(Pro(NH2))、如3-氨基脯氨酸(Pro(3NH2))和4-氨基脯氨酸(Pro(4NH2))、D-或L-焦谷氨酸(PGlu)、D-或L-2-氨基异丁酸(Aib)、D-或L-2，3-二氨基丙酸、D-或L-2，4-二氨基丁酸、D-或L-谷氨酸(Glu)、D-或L-天冬氨酸(ASP)、D-或L-谷氨酰胺(Gln)、D-或L-天冬酰胺(Asn)、D-或L-赖氨酸(Lys)、D-或L-精氨酸(Arg)、D-或L-组氨酸(His)、D-或L-鸟氨酸(Orn)、D-或L-羟基哌啶羧酸、如5-羟基哌啶-2-羧酸、D-或L-巯基脯氨酸(Pro(SH))、如3-巯基脯氨酸(Pro(3SH))和4-巯基脯氨酸(Pro(4SH))、Tpr(O)、Met(O)、Tpr(O2)或Met(O2)及其几何异构体，其中所含的羟基和氨基可由一般保护基(例如酰基、氨基甲酰基或芳烷基(尤其是苄基)保护层；B是-A2-NR2R3-或-R5；A2是一种亲脂化的α-氨基酸，它含有一个苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基、杂芳基、环乙基或环戊基、萘基或单-或-二-C1-3烷氨基，并且这些环基或氨基可通过一1-8节链而与氨基酸的主链分开，(其中苯基的取代基分别是卤素、三卤代甲基、烷氧基、烷基、氰基或1-吡咯烷基，并且其中在1-8节链中链节可以是-CHR4、-C(O)-、-O-、-S-和/或-NR4-，这些链节可以是下述三种链型之一：-(CHR4)1-8--CHR4-O-P-G1-(CHR4)o-q--(CHR4)1-p-G2-(CHR4)o-q-其中-C(O)O-或-C(O)-NR4，G2是-O-、-S-、-NR4-C(O)-、-NR4-C(O)-NR4-或-O-C(O)-NR4-，并且p和q是1-6-的整数，该整数应选择而使链节的总数是1-8-，而R4是氢、烷基、芳基或芳烷基，其中芳基是苯基、1-、2-或3-次被取代的苯基或者萘基；苯基的取代基分别为卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基或氰基；并且烷基含有1-3个碳原子；(其中，当链含有一个以上CHR4基时，则只在一个这种CHR4基中，R4可以是烷基、芳基或芳烷基，并且当R2和R3是烷基或芳烷基及当共同是基时，并且m和n各是0、1、2或3，且其总数是2、3、4或5，则该链不是CH2)或者A2是Leu、Nle、Nle、Val、Met或下述基团中的一个：(其中x和y各为1或2)R2和R3分别表示烷基、芳烷基、杂芳基或羟基(其中芳基代表苯基、1-，2-或-3-次被取代的苯基或萘基；苯基的取代基分别是卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基、硫代烷基、羟基、硝基、三氟甲氧基、二烷基氨基或氰基或者苯基的2个相邻位置由-O-(CH2)1或2-O-连接；杂芳基是吲哚基、吡啶基、吡咯基、咪唑基或塞吩基；并且烷基或烷氧基含有1-3个碳原子)或者基是通式或的一个环，其中m和n是0、1、2、或3，并且其总数是2、3、4或5，S是2或3，W是基团：(CH2)0-2-芳基、CH(芳基)2、环戊基、(CH2)0-2-环乙基、吡啶基或(其中芳基是苯基、1-，2-或3-次被取代的苯基或萘基；苯基的取代基分别是卤素、三卤甲基、烷氧基、烷基、氰基、羟基、硝基或烷硫基或者苯基的2个相邻位置由-0-(CH2)1-2-O-连接，并且烷基含有1-3个碳原子)；R5代表通式Ⅱ或Ⅲ的胺，其中R6代表芳烷基、二芳烷基(在这些基团中芳基是苯基或萘基而烷基是(C1-C5)烷基)、杂芳基-(C1-C5)-烷基(其中杂芳基是2-、3-或4-吡啶基或者2-或3-噻吩基)、苯氨基-(C1-C5)-烷基、萘氨基-(C1-C5)-烷基或N-苯烷基哌淀基(其中引入的苯基是末被取代或者含有1，2或3个取代基，这些取代基分别是(C1-C5)烷基(优选的是甲基)，(C1-C5)烷氧基(优选的是甲氧基)，二甲胺，卤素，三氟甲基、-CN或OCF3)；R7代表氢或(C1-C5)烷基；X代表O或H2；Y和Z分别代表氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、苄氧基(其中苯基是末被取代的的或者含有1，2或3个取代基，这些取代基分别是(C1-C5)-烷基(优选的是甲基)，(C1-C5)-烷氧基(优选的是甲氧基)，二甲胺，卤素，三氟甲基，-CN或OCF3)-、OCF3、卤素、CF3、CN、CH2NH2、CONH2、N-(C1-C5-烷基)2、NH-(C1-C4)-烷基羰基、N-(C1-C5)-烷基-N-(C1-C4)-烷基羰基、NH2或NH-(C1-C5)-烷基，或者当Y和Z彼此处于；邻位时，它们共同是-OCH2O-、OCH2CH2O-或(CH)4；t和u具有下述含义中的一种：(a)t和u是0，(b)t是1和u是0，(c)t和u各是1，(d)t是2和u是0；并且当t是1和u是0时，R5也代表通式Ⅳ的氨基，其中R6、R7、Y和Z具有上述含义，以及R8代表氢，而R9代表羟基、(C1-C5)-烷氧基、苯基-(C1-C5)-烷氧基、萘基-(C1-C5)-烷氧基或(C1-C4)-烷基羰基，或者其中R8和R9共同代表氧或-OCH2CH2O-；并且手特征C2可以是R或S。