[发明专利]血管紧张肽原酶抑制剂-N-(2-氨基-2-氧乙基)丁二酰胺衍生物无效

专利信息
申请号: 93117983.1 申请日: 1993-09-25
公开(公告)号: CN1090278A 公开(公告)日: 1994-08-03
发明(设计)人: 皮尔·拉维利;布鲁诺·西蒙尼 申请(专利权)人: 比奥·梅加·贝林格尔·英格海姆研究公司
主分类号: C07D295/04 分类号: C07D295/04;C07D295/08;C07D295/10;C07D295/16;C07D207/12;C07D213/81;C07D233/20;C07D233/28;C07D277/20;C07D413/02;C07D417/02;C07C237/22;C07C237/20;A61K31/535;A61K31/165
代理公司: 柳沈知识产权律师事务所 代理人: 巫肖南
地址: 加拿大*** 国省代码: 暂无信息
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摘要: 发明涉及如下式的化合物A-N(R1)C(O)CH2CHR2C(O)-B式中A是R3R4NC(O)CH2,其中R3是氢或烷基,R4是氢、烷基或取代烷基,或者R3和R4与它们所连接的氮原子形成一个1-吡咯烷基等;R1是,例如,苄基、烷基或取代烷基;R2是,例如,烷基、环烷基甲基等;B是一个血管紧张肽原酶过渡态类似物。该化合物抑制血管紧张肽原酶的活性,已表明可治疗高血压和充血性心力衰竭。
搜索关键词: 血管 紧张 肽原酶 抑制剂 氨基 乙基 丁二酰胺 衍生物
【主权项】:
1、式1的化合物或其可治疗用的酸加成盐,式中A是R3R4NC(O)CH2,其中(a)R3是氢或低级烷基,R4是氢、低级烷基或单取代低级烷基,取代基是低级环烷基、苯基或杂环(Het),该杂环是来取代、一取代或二取代的五元或六元环,含有从氮、氧、硫中任选的一或两个杂原子,其中每个取代基是从低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基或低级烷氨基中独立选择的;或者(b)R3是低级烷基,R4是R5R6N-Alk,其中R5和R6是氢或低级烷基,Alk是含有1-6个碳原子的直链或支链的烃去掉两个氢原子所衍生的二价烷基;或者(c)R3是低级烷基,R4是R5AR6ANCH2CH2,其中R5A是低级烷基,R6A是1-哌啶基羰基、4-吗啉基羰基、硫代4-吗啉基羰基、1-哌嗪基羰基或4-(低级烷基)-1-哌嗪基羰基;或者(d)R3是低级烷基,R4是QC(O)(CH2)m,其中Q是1-哌啶基、4-吗啉基、硫代4-吗啉基、1-哌嗪基或4-(低级烷基)-1-哌嗪基,m是整数1或2;或者(e)R3是低级烷基,R4是低级烷氧基;或者(f)R3和R4及连接了R3、R4的氮原子一起形成一个1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-羟基-1-哌啶基,4-[(低级烷氧基)-(低级烷氧基)]-1-哌啶基,4-吗啉基,硫代4-吗啉基,1-哌嗪基或4-(低级烷基)-1-哌嗪基;R1是(1-8C)烷基或单取代的低级烷基,取代基是低级环烷基、1-(低级烷基)-(低级环烷基)、二环[2.2.1]庚-2-基、苯基、2-(低级烷基)苯基、2-(低级烷氧基)苯基、2-卤代苯基、4-(低级烷基)苯基、4-(低级烷氧基)苯基、4-卤代苯基、3,5-二(低级烷基)苯基,(3,4-亚甲基二氧)苯基、1-萘基、2-萘基或Het,Het的定义如上文;R2是低级烷基、(低级环烷基)甲基、苄基或Het-CH2,其中Het的定义如上文;B是式NHCH(R7)CH(OH)-Z过渡态的类似物,其中R7是低级烷基、(低级环烷基)甲基、苄基、[4-(低级烷基)苯基]甲基、[4-(低级烷氧基)苯基]甲基或(4-卤代苯基)甲基,Z是低级烷基、低级环烷基、(低级环烷基甲基)甲基、C(O)OR8(其中R8是低级烷基)、式2的基团:(其中R9是低级烷基,R10和R11各是氢或低级烷基)、[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基或CH(OH)R12(其中R12是低级烷基或低级环烷基),附带以下条件:(1)连接R7的不对称碳原子具有(S)构型,(2)当Z是低级烷基、低级环烷基、(低级环烷基)甲基或如上文所定义的式2的基团,在NHCH(R7)CH(OH)中连接了羟基的不对称碳原子具有(S)构型,(3)当Z是C(O)OR8,其中R8是低级烷基,或当Z是[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基时,在NHCH(R7)CHOH中取代了羟基的不对称碳原子具有(R)构型,(4)当Z是CH(OH)R12,其中R12是低级烷基或低级环烷基,在NHCH(R7)CHOH和Z基团中连接羟基的不对称碳原子分别具有(R)和(S)构型。此外,连接R2的碳原子具有(R)构型。但当R2是CH2-Het时除外,其中Het含有一个氮原子在Het与亚甲基的连接点上,和/或Het含有一个硫原子在Het与亚甲基连接点的原子(氮或碳)的邻位,在这样的例外情况下,连接R2的碳原子具有(S)构型。
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