[发明专利]血管紧张肽原酶抑制剂-N-(2-氨基-2-氧乙基)丁二酰胺衍生物

摘要

本发明涉及如下式的化合物A-N(R1)C(O)CH2CHR2C(O)-B式中A是R3R4NC(O)CH2，其中R3是氢或烷基，R4是氢、烷基或取代烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子形成一个1-吡咯烷基等；R1是，例如，苄基、烷基或取代烷基；R2是，例如，烷基、环烷基甲基等；B是一个血管紧张肽原酶过渡态类似物。该化合物抑制血管紧张肽原酶的活性，已表明可治疗高血压和充血性心力衰竭。

主权项

1、式1的化合物或其可治疗用的酸加成盐，式中A是R3R4NC(O)CH2，其中(a)R3是氢或低级烷基，R4是氢、低级烷基或单取代低级烷基，取代基是低级环烷基、苯基或杂环(Het)，该杂环是来取代、一取代或二取代的五元或六元环，含有从氮、氧、硫中任选的一或两个杂原子，其中每个取代基是从低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基或低级烷氨基中独立选择的；或者(b)R3是低级烷基，R4是R5R6N-Alk，其中R5和R6是氢或低级烷基，Alk是含有1-6个碳原子的直链或支链的烃去掉两个氢原子所衍生的二价烷基；或者(c)R3是低级烷基，R4是R5AR6ANCH2CH2，其中R5A是低级烷基，R6A是1-哌啶基羰基、4-吗啉基羰基、硫代4-吗啉基羰基、1-哌嗪基羰基或4-(低级烷基)-1-哌嗪基羰基；或者(d)R3是低级烷基，R4是QC(O)(CH2)m，其中Q是1-哌啶基、4-吗啉基、硫代4-吗啉基、1-哌嗪基或4-(低级烷基)-1-哌嗪基，m是整数1或2；或者(e)R3是低级烷基，R4是低级烷氧基；或者(f)R3和R4及连接了R3、R4的氮原子一起形成一个1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-羟基-1-哌啶基，4-[(低级烷氧基)-(低级烷氧基)]-1-哌啶基，4-吗啉基，硫代4-吗啉基，1-哌嗪基或4-(低级烷基)-1-哌嗪基；R1是(1-8C)烷基或单取代的低级烷基，取代基是低级环烷基、1-(低级烷基)-(低级环烷基)、二环[2.2.1]庚-2-基、苯基、2-(低级烷基)苯基、2-(低级烷氧基)苯基、2-卤代苯基、4-(低级烷基)苯基、4-(低级烷氧基)苯基、4-卤代苯基、3，5-二(低级烷基)苯基，(3，4-亚甲基二氧)苯基、1-萘基、2-萘基或Het，Het的定义如上文；R2是低级烷基、(低级环烷基)甲基、苄基或Het-CH2，其中Het的定义如上文；B是式NHCH(R7)CH(OH)-Z过渡态的类似物，其中R7是低级烷基、(低级环烷基)甲基、苄基、[4-(低级烷基)苯基]甲基、[4-(低级烷氧基)苯基]甲基或(4-卤代苯基)甲基，Z是低级烷基、低级环烷基、(低级环烷基甲基)甲基、C(O)OR8(其中R8是低级烷基)、式2的基团：(其中R9是低级烷基，R10和R11各是氢或低级烷基)、[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基或CH(OH)R12(其中R12是低级烷基或低级环烷基)，附带以下条件：(1)连接R7的不对称碳原子具有(S)构型，(2)当Z是低级烷基、低级环烷基、(低级环烷基)甲基或如上文所定义的式2的基团，在NHCH(R7)CH(OH)中连接了羟基的不对称碳原子具有(S)构型，(3)当Z是C(O)OR8，其中R8是低级烷基，或当Z是[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基时，在NHCH(R7)CHOH中取代了羟基的不对称碳原子具有(R)构型，(4)当Z是CH(OH)R12，其中R12是低级烷基或低级环烷基，在NHCH(R7)CHOH和Z基团中连接羟基的不对称碳原子分别具有(R)和(S)构型。此外，连接R2的碳原子具有(R)构型。但当R2是CH2-Het时除外，其中Het含有一个氮原子在Het与亚甲基的连接点上，和/或Het含有一个硫原子在Het与亚甲基连接点的原子(氮或碳)的邻位，在这样的例外情况下，连接R2的碳原子具有(S)构型。