[发明专利]五员杂环、制备方法以及含有这些化合物的药物组合物

摘要

本发明涉及通式I的五员杂环，(其中X1到X5定义如权利要求1)，其互变异构体、立体异构体，包括其混合物和其盐，特别是与无机或有机的酸或碱生成的其生理上可接受的盐，它们有有价值的药物性质，优选的是凝聚抑制性质，本发明也涉及含有这些化合物的药物组合物及基制备方法。

主权项

1、具有通式I的五员杂环，其互变异构体、立体异构体(包括其混合物)及其盐：其中(i)但必须该五员杂环不是一个吡咯烷、吡咯啉、吡咯啉酮或吡咯烷酮环并至少含1个碳原子和(ii)除了化合物3-(4-咪基-苯基)-1-[4-(2-氨基-2-羧基-乙基)-苯基]-2H-吡唑-5-酮及3-(4-咪基-苯基)-1-[4-(2-氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-苯基]-2H-吡唑-5-酮外，X1到X5基团中之一是具有下列通式的基团            A-B-C-N＜，            A-B-C-CH＜或            A-B-C-C≤(其中A表示一个C5-7环烷基，可随意地被1至4个烷基或被羟基、烷氧基、苯基烷氧基、氰基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基或苯基烷氧基羰基取代，其中未取代的亚甲基可被一个Ra-N＜基取代，其中Ra表示氢原子、烷基、苯基烷基、具有总数2到6个碳原子的烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基、具有总数4到6个碳原子的链烯氧基羰基、具有总数6到8个碳原子的环烷氧基羰基或R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基，其中：R1表示一个C1-5烷基、C5-7环烷基、苯基烷基、C1-5烷氧基、C5-7环烷氧基或苯基和R2表示氢原子、C1-4烷基、C5-7环烷基或苯基，另外在这样形成的六或七员氮杂环烷基中一个在4-位上的＞CH-单位可以被一个氮原子取代或在一个这样形成的五到七员氮杂环烷基中的-CH2-CH＜单位可以被一个-CH＝C＜单位取代并且在这样形成的哌嗪基或高哌嗪基环中的一个与在4-位氮原子相邻的亚甲基可以被羰基代替，或A表示一个吡啶基或奎宁环基，或者，如果D表示一个亚烷基或亚链烯基，各有多至8个碳原子，它可被R3R4N-CO-NR5或R6-SO2-NR3-基取代(其中R3到R5可以是相同的或不同的，各代表一个氢原子或烷基或苯基烷基和R6表示一个C1-5烷基、苯基烷基或苯基)，或者如果E表示一个直链或支链的亚烷基或亚链烯基，各有多至5个碳原子，可被一个羟基、烷氧基、烷基氧硫基、R3R4N-、R3O-CO-、R6CO-NR3-、R6O-CO-NR3-、R6SO2-NR3-或R3R4N-CO-NR5-基取代(其中R3到R6按前面所定义的)，于是A也可以表示在其4-位被RaNH-CH2-或RaNH-C(＝NH)-基取代的苯基，或代表通过二个相邻碳原子而将一个被RaNH基取代的C3-4-正-亚烷基桥连结在其上的苯基，其中各个Ra按前定义，B表示一个键、亚烷基、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-CONR3-、-R3NCO-、-CH2NR3-、-NR3CH2-、-SO2NR3-或-NR3SO2-基，其中R3按前面定义和B基的一个氧或氮原子不直接连到A基或五员杂环上的一个氮原子上，C表示一个亚苯基，它可被氟、氯或溴原子或被烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷基氧硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基单取代或双取代，其中取代基可以相同或不同的，或C表示一个亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、或亚哒嗪基，它们各可在碳架上被一个氯原子或被一个烷基或烷氧基取代，或C表示一个1，4-亚环己基、1，3-亚哌啶基、1，4亚哌啶基，或1，4-亚哌嗪基，或者，如果A不是吡啶基而B是一个亚烷基，-CONH-或-CH2S-基，则C也可以表示一个键，和如果A是一个脒基苯基而B是一个键，则C也可以表示一个键)，X1到X5中的第二个是一个具有下式的基团               RbO-CO-E-D-N＜，               RbO-CO-E-D-CH＜或               RbO-CO-E-D-C≤(其中D表示一个-CO-NR3-、-NR3-CO-、-SO2-NR3-或-NR3-SO2-基、一个直链或支链的C1-8亚烷基或C2-8亚链烯基它可随意地被一个羟基、烷氧基、烷氧硫基、R3R4N-、R3O-CO-、-R6CO-NR3-、R6O-CO-NR3-、R6SO2-NR3-或R3R4N-CO-NR5-基取代，其中R3到R6按前面所定义，或D表示一个被氟、氯或溴原子或烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷氧硫基、烷亚磺酰基或烷磺酰基所单或双取代的亚苯基，或D表示一个亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基或亚三嗪基，其中各可在碳架上被一个氯原子、被一个烷基或烷氧基所取代，并另外其中一个或两个-CH＝N-基可各被一个-CO-NR3-基代替，其中R3按前面所定义，并且其中一个氮原子  不连结到基团R3也可以连到基团E(如果E不是一个键和不是经过氧或硫原子与D相连)或连到与X1到X5基有关的环原子上，或D表示一个C4-5亚环烷基，它可随意地被一个烷基、苯基烷基或苯基取代，其中一个＞CH-单位可被一个氮原子取代，另外一个与该氮原子相邻的亚甲基可被一个羰基取代，或D表示一个C6-7亚环烷基它可随意地被一个烷基、苯基烷基或苯基取代，其中一个或两个＞CH-单位可被一个氮原子取代，并另外一个或两个与该氮原子相邻的亚甲基可被一个羰基取代，或D表示一个C1-5-亚烷基，它通过W1连接到与X1到X5有关的环原子上，其中W1表示一个-NR3-基(其中R3按前定义)或一个氧或硫原子，而W1的氧或硫原子不能直接连接到五员杂环上的氮原子上，E，除非时C表示一键和A表示一个1-甲基-或1-苄基-4-哌嗪基，则可以表示一个键，或E表示一个直链或支链的C1-5-亚烷基或C2-5亚烯基，它可随意地被一个羟基、烷氧基、烷氧硫基、R3R4N-、R3O-CO-、R6CO-NR3-、R6O-CO-NR3-、R6SO2-NR3-或R3R4N-CO-NR5-基取代，其中R3到R6按前面定义，或E表示一个通过W2基连到D基的亚烷基，其中W2表示一个氧或硫原子或一个亚磺酰基、磺酰基、-NR3-、-(R6CO)N-、-(R6SO2)N-、-CONR3-或-NR3CO-基，(其中R3和R6按前定义)，而且W2的氧或硫原子不直接连接到D基的氮原子上，并且Rb表示一个氢原子、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基C1-3烷基、C5-7-环烷基、(C5-7-环烷基)烷基或R1-CO-O-(R2CH)-基，其中R1和R2按前面定义，基团A中最远的氮原子距COORb基团至少隔11个键)，X1到X5中的第三个表示一个硫原子、一个HN＜、R6N＜、R7C≤或(R7)2C＜基或一个N-原子，其中R6按前面定义，而R7表示一个氢原子或烷基、苯基烷基、苯基、烷氧基、R3R4N-、R3O-CO-或R3R4N-CO-基，其中R3和R4按前面定义的，X1到X5中的第四个表示一个氧、硫或氮原子或一个R7C≤基，其中R7按前面定义，或者如它不是处在两个氮原子之间则可以是一个羰基，和X1到X5中的第五个表示一个氮原子或R7C≤或(R7)2C＜基，其中R7按前面定义，或者X1到X5中两个相邻的可以一起表示一个邻-亚苯基；和其中，除非另有说明，以上的烷基、亚烷基或烷氧基部分可各含1-3个碳原子)。