[发明专利]取代杂环羧酰胺及其制备和药用

摘要

本发明涉及式I化合物，其制备方法及其作为药物的用途。具体讲，这些化合物是用作脯氨酰-4-羟化酶抑制剂和胶原生物合成的抑制剂，及作为抗肝、肺和皮肤纤维化疾病的药物。

主权项

1.通式I的化合物或其生理活性盐，其中Q为O或S、X为O或S，Y为N或CR3，m为零或1，A为(C1—C4)—亚烷基，该亚烷基被1个或两个取代基随意取代，取代基选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基，(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—羟烷基、(C1—C6)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2ft1－g)卤素，最好选自(C1—C8)—氟烷氧基、(C1—C8)—氟烯氧基、(C1—C8)—氟炔氧基、—O—CF2Cl或—O—CF2—CHFCl，(C1—C6)—烷硫基、(C1—C6)—烷基亚碳酰基、(C1—C6)—烷基磺酰基、(C1—C6)—烷羰基、(C1—C6)—烷氧羰基、氨基甲酰基、N—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、(C1—C6)—烷基羰氧基、(C3—C8)—环烷基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯胺基、N—甲基苯胺基、苯硫基、苯基磺酰基、苯基亚磺酰基、氨磺酰基、N—(C1—C4)—烷基氨磺酰基，N，N—二—(C1—C4)—烷基氨磺酰基或被取代的(C6—C12)—芳氧基、(C7—C11)—芳烷氧基、(C6—C12)—芳基或(C7—C11)—芳烷基取代，在芳基的1，2，3，4，5位连有相同或不同的取代基，这些取代基选自卤素，氰基、硝基、三氟甲基、(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)卤素g、—OCF2Cl、—O—CF2—CHFCl，(C1—C6)—烷硫基、(C1—C6)—烷基亚磺酰基、(C1—C6)—烷基磺酰基、(C1—C6)—烷基羰基、(C1—C6)—烷氧羰基、氨基甲酰基、N—((C1—C4)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基，(C1—C6)—烷基羰氧基、(C3—C8)—环烷基、氨磺酰基、N—((C1—C4)—烷基氨磺酰基、或N，N—二—((C1—C4)—烷基氨磺酰基，或被α—氨基酸的α—碳原子上的R6取代基取代，可以使用天然的L—氨基酸和它的D—异构体；B为羧酸性基团，来自CO2H、—CONHCOR”、—CONHSOR、CONHSO2R、—NHSO2CF3、四唑基、咪唑基或3—羟基异恶唑基，其中R为芳基、杂芳基、(C3—C7)—环烷基或(C1—C4)—烷基，烷基随意被下述基单取代：(C6—C12—芳基、杂芳基、OH、SH、(C1—C4)—烷基、(C1—C4)—烷氧基、(C1—C4)硫烷基、(C1—C4)—烷基亚碳酰基、(C1—C4)—烷基碳酰基、CF3、Cl、Br、I、NO2、—COOH、(C2—C5)—烷氧羰基、NH2、(C1—C4)—烷基氨基、二—(C1—C4)—烷基氨基、或(C1—C4)—全氟烷基，R1、R2和R3相同或不同，为氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1—C20)—烷基、(C3—C8)—环烷基、(C3—C6)—环烷基—(C1—C12)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C12)—烷氧基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C12)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C12)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷基—(C1—C6)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷氧基、(C6—C12)—芳基、(C7—C16)—芳烷基、(C7—C16)—芳烯基、(C7—C16)—芳炔基、(C2—C20)—烯基、(C2—C20)—炔基、(C1—C20)—烷氧基、(C2—C20)—烯氧基、(C2—C20)—炔氧基、视黄氧基、(C1—C20)—烷氧基—(C1—C12)—烷基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基、(C7—C16)—芳烷氧基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C1—C16)—羟烷基、(C6—C16)—芳氧基—(C1—C8)—烷基、(C7—C16)—芳烷氧基、(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C7—C12)—芳烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C2—C20)—烯氧基—(C1—C6)—烷基、(C2—C20)—炔氧基—(C1—C6)—烷基、视黄氧基—(C1—C6)—烷基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、—OCF2Cl、—OCF2、—CHFC1、(C1—C20)—烷羰基、(C3—C8)—环烷羰基、(C6—C12)—芳羰基、(C7—C16)—芳烷羰基、肉桂酰基、(C2—C20)—烯羰基、(C2—C20)—炔羰基、(C1—C20)—烷氧羰基、(C1—C20)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧羰基、(C6—C12)—芳氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧羰基、(C2—C20)—烯氧羰基、视黄氧羰基、(C2—C20)—炔氧羰基、(C6—C12)—芳氧—(C1—C6)—烷氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C1—C12)—烷羰氧基、(C3—C8)—环烷羰氧基、(C6—C12)—芳羰氧基、(C7—C16)—芳烷羰氧基、肉桂酰氧基、(C2—C12)—烯羰氧基、(C2—C12)—炔羰氧基、(C1—C12)—烷氧羰氧基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧羰氧基、(C6—C12)—芳氧羰氧基、(C7—C16)—芳烷氧羰氧基、(C3—C8)—环烷氧羰氧基、(C2—C12)—烯氧羰氧基、(C2—C12)—炔氧羰氧基、氨基甲酰基、N—(C1—C12)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C12)—烷基氨甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N，N—二环—(C3—C8)—烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N—((C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—((C3—C8)—环烷基—(C1—C2—烷基)氨基甲酰基、N—(+)—去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—(+)—去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰基、N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C16)—芳基氨基甲酰基、N—((C1—C10)—烷基—N—((C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—((C1—C18)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—((C6—C16)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10)—烷氧基)—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C6—C12)—芳氧基)—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C7—C16)—芳烷氧基)—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、或CON(CH2)h、其中一个CH2基可以被O、S、N—(C3—C8)—环烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基亚氨基、N—(C1—C8)—环烷基—(C1—C4)—烷基亚氨基、N—(C6—C12)—芳基亚氨基、N—(C7—C16)—芳烷基亚氨基，或N—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C6)—烷基亚氨基取代，h为3至7的整数，或被通式II的氨基甲酰基取代，其中R*为α—氨基酸的取代基，包括L和D氨基酸，为1、2、3、4或5，T为OH、OR或NR*R**，其中R*、R**、R***相同或不同，为氢、(C6—C12)—芳基、(C7—C11)—芳烷基、(C1—C8)—烷基、(C3—C8)—环烷基、(+)—去氢枞酸基、(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C7—C12)—芳烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C8)—烷基、(C1—C10)—链烷酰基、随意取代的(C7—C16)—芳烷酰基、或随意取代的(C6—C12)—芳酰基、或R*和R**连接为—[CH2]h、其中一个CH2基能够被O、S、SO、SO2、N—乙酰胺基、N—(C1—C10)—烷氧羰基亚氨基、N—(C1—C8)—烷氧亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基—(C1—C4)—烷基亚氨基、N—(C6—C12)—芳基亚氨基、N—(C7—C16)—芳烷基亚氨基、或N—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C6)—烷基亚氨基取代，h为3至7的整数，为氨基甲酰氧基、N—(C1—C12)—烷氧氨基甲酰氧基、N，N—二—(C1—C12)—烷基氨基甲酰氧基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰氧基、N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰氧基、N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰氧基、N—((C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰氧基、N—((C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—N—((C6—C12—芳氧基—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10)—烷氧基)—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基N—(C1—C10)—烷基氨基甲酰氧基、N—((C7—C16)—芳烷氨基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基，N—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10—烷氧基)—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基D—N—((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基，为氨基、(C1—C12)—烷基氨基、二—(C1—C12)—烷基氨基、(C3—C8)—环烷基氨基、(C3—C12)—烯氨基、(C3—C12)—炔氨基、N—(C6—C12)—芳氨基、N—(C7—C11)—芳烷氨基、N—烷基—芳烷氨基、N—烷基—芳氨基、(C1—C12)—烷氧氨基、(C1—C12)—烷氧基—N—(C1—C10)—烷基氨基，(C1—C12)—链烷酰氨基、(C3—C8)—环烷酰氨基、(C6—C12)—芳酰氨基、(C7—C16)—芳烷酰氨基、(C1—C12)—链烷酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C3—C8)—环烷酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C6—C12)—芳酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C7—C11)—芳烷酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C1—C12)—链烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C3—C8)—环烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C7—C16)—芳烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、氨基—(C1—C10)—烷基、N—(C1—C10)—烷基氨基—(C1—C10)—烷基、N，N—二—(C1—C10)—烷基氨基—(C1—C10—烷基、(C3—C8)—环烷基氨基—(C1—C10)—烷基、(C1—C20)—烷硫基、(C1—C20)—烷基亚磺酰基、(C1—C20—烷基磺酰基、(C6—C12)—芳硫基、(C6—C12)—芳基亚磺酰基、(C6—C12)—芳基磺酰基、(C7—C16)—芳烷基酰基、(C7—C16)—芳烷基亚磺酰基、(C7—C16)—芳烷基磺酰基、(C1—C12)—烷硫基—(C1—C6)—烷基、(C1—C12)—烷基亚磺酰基—(C1—C6)—烷基、(C1—C12)—烷基磺酰基—(C1—C6)—烷基、(C6—C12—芳硫基—(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—芳基磺酰基—(C1—C6)—烷基、(C6—C12)—芳基磺酰基—(C1—C6)—烷基、(C7—C6)—芳烷基硫基—(C1—C6)—烷基、(C7—C16)—芳烷基亚磺酰基—(C1—C6)—烷基、(C7—C16)—芳烷基磺酰基—(C1—C6)—烷基、氨磺酰基、N—(C1—C10)—烷基氨磺酰基、N，N—二—(C1—C10)—烷基氨磺酰基、(C3—C8)—环烷基氨磺酰基、N—(C6—C12)—芳基氨磺酰基、N—(C9—C16)—芳烷基氨磺酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C12)—芳基氨磺酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨磺酰基、(C1—C10)—烷基—磺酰氨基、N—((C1—C10)烷基)—(C1—C10)——烷基—磺酰氨基、(C7—C16)—芳烷基磺酰氨基、或N—((C1—C10)—烷基)—(C7—C16)—芳烷基磺酰氨基、其中含芳基的基团的芳基部分可以被1至5个相同或不同的基团取代，这些基团选自羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、((C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷基、(C3—C8)—环烷基)—(C1—C12)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C12)—烷氧基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C12)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C12)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷基—(C1—C6)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷氧基、(C6—C12)—芳基、(C7—C16)—芳烷基、(C2—C16)—烯基、(C2—C12)—炔基、(C1—C16)—烷氧基、(C1—C16)—烯氧基，(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基、(C7—C16)—芳烷氧基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C1—C8)—羟烷基、(C6—C16)—芳氧基—(C1—C8)—烷基、(C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C7—C12)—芳烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、—OCF2Cl、—OCF2—CHFCl、(C1—C12)—烷羰基、(C3—C8)—环烷羰基、(C6—C12)—芳羰基、(C7—C16)—芳烷羰基、(C1—C12)—烷氧羰基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧羰基、(C6—C12)—芳氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧羰基、(C2—C12)—烯氧羰基、(C2—C12)—炔氧羰基、(C6—C12)—苯氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C1—C12)—烷羰氧基、(C3—C8)—环烷羰氧基、(C6—C12)—芳羰氧基、(C7—C16)—芳烷羰氧基、肉桂酰氧基、(C2—C12)—烯羰氧基、(C2—C12)—炔羰氧基、(C1—C12)—烷氧羰氧基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧羰氧基、(C6—C12)—芳氧羰氧基、(C7—C16)—芳烷氧羰氧基、(C3—C8)—环烷氧羰氧基、(C2—C12)—烯氧羰氧基、(C2—C12)—炔氧羰氧基、氨基甲酰基、N—(C1—C12)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C12)—烷基氨基甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N，N—二环—(C3—C8)—烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基—((C1—C6)—烷基氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—((C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷基)氨基甲酰基、N—(+)—去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—(+)—去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰基、N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C16)—芳基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—((C1—C6))—烷氧基—(C1—C16)—烷基氨基甲酰基、N—((C6—C16)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基、N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基或CON(CH2)h，其中一个CH2基可以被O、S、N—(C1—C8)—烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基—(C1—C4)—烷基亚氨基、N—(C6—C12)—芳基亚氨基、N—(C7—C16)—芳烷基亚氨基、或N—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C6)—烷基亚氨基取代，其中h为3至7的整数，为氨基甲酰氧基、N—(C1—C12)—烷基氨基甲酰氧基、N，N—二—(C1—C12)—烷基氨基甲酰氧基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰氧基、N—(C6—C16)—芳基氨基甲酰氧基、N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰氧基、N—((C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—(((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10)—烷氧基—(C1—C10)—烷基氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、氨基、(C1—C12)—烷基氨基、二—(C1—C12)—烷基氨基、(C3—C8)—环烷基氨基、(C3—C12)—烷基氨基、(C3—C12)—烷基氨基、N—(C6—C12)—芳基氨基、N—(C7—C11)—芳烷基氨基、N—烷基—芳烷基氨基、N—烷基—芳氧基、(C1—C12)—烷氧氨基、(C1—C12)—烷氧基—N—(C1—C10—烷基氨基、(C1—C10)—链烷酰氨基、(C3—C8)—环烷酰氨基、(C6—C12)—芳酰氨基、(C7—C16)—芳烷酰氨基、(C1—C12)—链烷酰基—N—(C1—C10)—烷氨基、(C3—C8)—环烷酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C6—C12)—芳酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C7—C11)—芳烷酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C1—C12)—链烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C3—C8)—环烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C7—C16)—芳烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、氨基—(C1—C10)—烷基、N—(C1—C10)—烷氨基—(C1—C10)—烷基、N，N—二—(C1—C10)—烷基氨基—(C1—C10)—烷基、(C3—C8)—环烷氨基—(C1—C10)—烷基—(C1—C12)—烷硫基、(C1—C12)—烷基亚磺酰基、(C1—C12)—烷基磺酰基、(C6—C16)—芳硫基、(C6—C16)—芳基亚磺酰基、(C6—C16)—芳基碳酰基、(C7—C16)—芳烷基硫基、(C7—C16)—芳烷基亚磺酰基、或(C7—C16)—芳烷基磺酰基、R1、和R2或R2和R3形成[CH2]0链，其中饱和链或含碳碳双键的不饱和链中的1个或2个CH2基适当地被O、S、SO、SO2或NR1取代，O为3、4或5，R1为氢、(C6—C12)—芳基、(C1—C8)—烷基、(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C7—C12)—芳烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C8)—烷基、(C1—C10)—链烷酰基、随意取代的(C7—C16)—芳烷酰基或随意取代的(C6—C12)—芳酰基，其中R1和R2或R2和R3一起连接到吡啶或哒嗪之上，最好形成5，6，7，8—四氢异喹啉环、5，6，7，8—四氢喹啉环、或5，6，7，8—四氢噌啉环，或R2和R3形成碳环，杂环，5之或6之芳香环，R4为氢，f为1至8的整数，g为零或1至(2f＋1)的整数，x为零至3的整数，h为3至6的整数，不过3—羟基吡啶—2—羰酸N—(羧甲基)酰胺除外。