[发明专利]稠环化合物及其用途

摘要

本发明公开了角鲨合成酶抑制剂，它包括下式化合物或其药物可接受的盐$式中各基团定义见说明书。该化合物可用于预防或治疗哺乳动物的血胆甾醇过多或冠状动脉硬化。

主权项

1.式(I)化合物或其盐：其中R1是氢或如下所述的烃基：(1)C1-7烷基；(2)C2-6烯基；(3)C2-6炔基；(4)C3-9环烷基；(5)2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、1-环丁烯-1-基或1-环戊烯-1-基；(6)2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基、或2，5-环己二烯-1-基；(7)苯基、萘基、蒽基、菲基或苊基，上述各基团可以是未取代的或被1-5个下述取代基取代：(i)苯基、萘基、蒽基、菲基或苊基，各基团可以是未取代的或被1或2个选自C1-3烷氧基、卤素原子和C1-3烷基的基团所取代，(ii)可被1或2个选自C1-3烷氧基、卤素和C1-3烷基的取代基取代的C3-7环烷基，(iii)可被选自C1-3烷氧基、卤素和C1-3烷基的1或2个取代的C3-6环烯基，(iv)呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩氧硫杂环己二烯基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基、氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂茂烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基、所述各基团是未取代的或被C1-3烷基取代，(v)可被C1-3烷基取代的氨基，(vi)可被C1-3烷基取代的羟基，(vii)可被C1-3烷基取代的硫羟基，(viii)卤素，和(ix)氧代，以及(8)可被1-5个卤素取代的C1-6酰基；R2′是可被选自下述基团的1-3个取代基取代的苯基，(1)卤素，(2)可被1-5个卤素取代的C1-4烷基，(3)可被1-5个卤素取代的C1-4烷氧基，(4)可被下述基团取代的羟基，????i)C1-4烷基，????ii)C3-9环烷基，????iii)苯基、1-萘基或2-萘基，或????iv)苄基或苯乙基，(5)硝基，和(6)氰基；R2′是或或R2′是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、异噎唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩氧硫杂环己二烯基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、或1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基，所述各基团是未取代的或被C1-3烷基取代；X′是下式基团：其中m和n独立表示0，1，2或3；E表示一个键或氧原子、硫原子、-SO2-、-SO-、-N(R3)-、-NHCO-、-CON(R5)-或-NHCONH-；R4和R5是：(A)氢，(B)可被下述基团取代的C1-6烷基：(1)呋喃基、噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基或咪唑基、(2)氨基、羟基或硫羟基、所述各基团是未取代的或被C1-3烷基取代，或(3)羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、苯氧羰基或1-萘氧羰基、(C)苄基、萘甲基、苯丙基、苯丁基、所述各基团是未取代的或被下述基团取代的、(D)可被(1)卤素原子、(2)C1-3烷氧基或(3)C1-3烷基取代的苯基、R3是(A)氢、????(B)C1-4烷基、????(C)C7-15芳烷基、或????(D)甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、环丙烷羰基、环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、苯乙酰基、苯丙酰基、α-苯丙酰基、苯丁酰基、肉桂酰基、2-苯基丙烯酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基；Y是(A)羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、苯氧羰基、1-萘氧羰基或苄氧羰基；(B)可被1或2个下述取代基取代的氨基甲酰基；(1)可被1-3个下述取代基取代的C1-6烷基；(i)可被C1-5烷基酯化的羧基，(ii)呋喃基、噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基或咪唑基，(iii)氨基，(iv)羟基和(v)苯基，(2)可被1-3个下述取代基取代的C3-6环烷基，(i)可被C1-5烷基酯化的羧基，(ii)呋喃基、噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基或咪唑基，(iii)氨基，(iv)羟基和(v)苯基，(3)苯基、1-萘基、或2-萘基、所述各基团是未取代的或被(i)卤素或(ii)可被C1-4烷基酯化的羧基所取代，以及(4)苄基或苯乙基、所述各基团是未取代的或被(i)卤素或(ii)可被C1-4烷基酯化的羧基所取代，其中在氨甲酰基的氮原子上的两个取代基可以和该氮原子共同形成一个环状氨基、该环状氨基选自1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代和1-哌嗪基；(C)可被下述取代基取代的羟基：(1)C1-4烷基，(2)C3-6环烷基，(3)苯基、1-萘基或2-萘基，所述各基团是未取代的或被(i)卤素或(ii)可被C1-4烷基酯化的羧基所取代，或(4)苄基或苯乙基、所述各基团是未取代的或被(i)卤素或(ii)可被C1-4烷基酯化的羧基所取代，其中在所述氨基氮原子上的两个取代基可以和该氮原子共同形成一个环状氨基、该环状氨基选自1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代和1-哌嗪基；或者(E)四唑-5-基或下式所示的基团：其中i代表-O-或-S-；j代表-CO-、-CS-或-SO2-；该基团可被C1-4烷基、C2-5烷酰基或苯甲酰基取代；是选自下列基团：以及至多含三个成环杂原子的苯并8元杂环，环A可被1-3个选自下述基团的取代基取代：(1)卤素，(2)可被1-3个卤素取代的C1-4烷基，(3)可被1-3个卤素取代的C1-4烷氧基，(4)硝基、和(5)氰基；当环J1中的Z1是氮时、Z1上可有一个选自下述基团的取代基：(1)可被1-5个卤素取代的C1-6烷基，和(2)可被1-5个卤素取代的C1-4酰基；或者环J1的碳原子上可有1或2个选自下述基团的取代基：(1)氧代，(2)硫代，(3)可被下述取代基取代的羟基：(i)C1-4烷基，(ii)C3-6环烷基，(iii)苯基、1-萘基或2-萘基，所述各基团是未取代的或被(a)卤素或(b)可被C1-4烷基酯化的羧基所取代，或(iv)苄基或苯乙基、所述各基团是未取代的或被(a)卤素或(b)可被C1-4烷基酯化的羧基所取代，以及(4)可被下述取代基取代的氨基：(i)C1-4烷基，(ii)C3-6环烷基，(iii)苯基、1-萘基或2-萘基，所述各基团是未取代的或被(a)卤素或(b)可被C1-4烷基酯化的羧基所取代，或(iv)苄基或苯乙基、所述各基团是未取代的或被(a)卤素或(b)可被C1-4烷基酯化的羧基所取代，其中在该氨基氮原子上的两个取代基可以与该氮原子共同形成一个环状氨基、该环状氨基选自1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代和1-哌嗪基；D是C或N；Z1是C、N、S(O)q(q＝0、1或2)或O；K是C或N；条件是由环A和环J1组成的稠环不是2-氧代-1，2，3，4-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂_环、2-氧代-(2，3-二氢或2，3，4，5-四氢)-1H-1，4-苯并二氮杂_、2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂_环、2，3-二氢-1H--1，4-苯并二氮杂_环或2，3-二氢-2-硫代-1H-1，3，4-苯并三氮杂_环。