[发明专利]放射标记的血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂作为诊断血栓栓塞疾病的成象剂

摘要

本发明涉及新的放射药物，它们是含有碳环或杂环环系的放射标记的环化合物，它们用作血小板糖蛋白IIb/IIIa复合物的拮抗剂；用所述放射药物作为成象剂、用于诊断动脉和静脉血栓的方法；用于制备所述放射药物的新的试剂；以及含有所述试剂的药盒。

主权项

1.用于制备放射药物的下式试剂或其可药用盐或药物前体形式：(QLn)dCh；(Q)d ′Ln-Ch，其中，d是1-3，d′是2-20，Ln是连接基团，Ch是金属螯合剂，并且Q是式(I)化合物：(I)其中：R31是C6-C14饱和的、部分饱和的、或芳族的碳环环系，它被0-4个R10或R10a取代，并且可带有也可不带有一个与Ln连接的键；杂环环系，它被或不被0-4个R10或R10a取代，并且可带有也可不带有一个与Ln连接的键；R32选自：    -C(＝O)-；    -C(＝S)-    -S(＝O)2-；    -S(＝O)-；    -P(＝Z)(ZR13)-；Z是S或O；n″和n′独立地为0-2；R1和R22独立地选自下列基团：    氢，    被0-2个R11取代的C1-C8烷基；    被0-2个R11取代的C2-C8链烯基；    被0-2个R11取代的C2-C8链炔基；    被0-2个R11取代的C3-C10环烷基；    一个与Ln连接的键；    被0-2个R12取代的芳基；    含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环环系，所述杂环被0-2个R12取代；    ＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，    -C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，    -OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，    -OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，    -NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，    -NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，    -SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，    -N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，    ＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，    -C(＝O)NHNR13R13a，-OCH2CO2H，    2-(1-吗啉代)乙氧基；或者R1和R21可以连接在一起形成被0-2个R12取代的3-7元碳环；当n′是2时，R1或R21可以与在相邻的碳原子上的R1或R21结合在一起形成一个直接键，从而在所述碳原子之间形成一个双键或三键；R21和R23独立地选自：    氢；    被或不被1-6个卤素取代或不取代的C1-C4烷基；    苄基；    或者R22和R23可以连接在一起形成被0-2个R12取代的3-7元碳环；    当n″是2时，R22或R23可以与在相邻的碳原子上的R22或R23结合在一起形成一个直接键，从而在相邻碳原子之间形成一个双键或三键；    当R21是H时，R1和R2可以连接在一起形成被0-2个R12取代的5-8元碳环；R11选自一个或多个下列基团：    ＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，    -C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，    -OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，    -OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，    -NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，    -NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，    -SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，    -N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，    ＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，    -C(＝O)NHNR13R13a，-OCH2CO2H，    2-(1-吗啉代)乙氧基；    C1-C5烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基、C3-C6环烷氧基、C1-C4烷基(被1-5个独立地选自-NR13R14、-CF3、NO2、-SO2 R13a或-S(＝O)R13a的基团取代的烷基)，    被0-2个R12取代的芳基；    含有1-4个独立地选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环环系，所述杂环被0-2个R12取代；    R12选自一种或多种下列基团：    苯基，苄基，苯乙基，苯氧基，苯甲氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，                                  -CO2R13，-C(＝O)NHOR13a，    -C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，-B(R34)(R35)，C3-    C6环烷氧基，-OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，    －OC(＝O)OR13a，-OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，    -N(R13)2，-OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，    -NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，    -NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，    -SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基、C1-C4烷基(被-N(R13)2、-CF3、NO2或-S(＝O)R13a取代的烷基)；R13独立地选自：H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C4-C12烷基环烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；R13a是C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C4-C12烷基环烷基、芳基、-(C1-C10烷基)芳基、或C3-C10烷氧基烷基；    当两个R13基团与同一个N键合时，所述两个R13基团可以结合在一起形成-(CH2)2-5-或-(CH2)O(CH2)-；R14是OH、H、C1-C4烷基或苄基；R2是H或C1-C8烷基；R10和R10a独立地选自一个或多个下列基团：苯基，苄基，苯乙基，苯氧基，苯甲氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，C1-C5烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基甲基，C7-C10芳烷基，C1-C5烷氧基，-CO2R13，-C(＝O)N(R13)2，    -C(＝O)NHOR13a，-C(＝O)NHN(R13)2，＝NOR13，    -B(R34)(R35)，C3-C6环烷氧基，    -OC(＝O)R13，-C(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，    -OR13，-(C1-C4烷基)-OR13，-N(R13)2，    -OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，    -NR13C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，    -NR13SO2N(R13)2，-NR13SO2R13a，-SO3H，    -SO2R13a，-S(＝O)R13a，-SR13，-SO2N(R13)2，C2-C6烷氧基烷基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、C1-C4卤代烷基(包括-CvFw，其中v＝1-3，和w＝1至(2v＋1))、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、-OCH2CO2H、2-(1-吗啉代)乙氧基、C1-C4烷基(被-N(R13)2、-CF3、NO2或-S(＝O)R13a取代的烷基)；J是β-Ala或结构为-N(R3)C(R4)(R5)C(＝O)-的L-异构体或D-异构体的氨基酸，其中：R3是H或C1-C8烷基；R4是H或C1-C3烷基；R5选自：    氢，    被0-2个R11取代的C1-C8烷基；    被0-2个R11取代的C2-C8链烯基；    被0-2个R11取代的C2-C8链炔基；    被0-2个R11取代的C3-C10环烷基；    一个与Ln连接的键；    被0-2个R12取代的芳基；    含有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子的5-10元杂环环系，所述杂环环系被0-2个R12取代；    ＝O，F，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R13，    -C(＝O)R13，-C(＝O)N(R13)2，-CHO，-CH2OR13，    -OC(＝O)R13，-OC(＝O)OR13a，-OR13，    -OC(＝O)N(R13)2，-NR13C(＝O)R13，    -NR14C(＝O)OR13a，-NR13C(＝O)N(R13)2，    -NR14SO2N(R13)2，-NR14SO2R13a，-SO3H，    -SO2R13a，-SR13，-S(＝O)R13a，-SO2N(R13)2，    -N(R13)2，-NHC(＝NH)NHR13，-C(＝NH)NHR13，    ＝NOR13，NO2，-C(＝O)NHOR13，    -C(＝O)NHNR13R13a，＝NOR13，-B(R34)(R35)，    -OCH2CO2H，2-(1-吗啉代)乙氧基，    -SC(＝NH)NHR13，N3，-Si(CH3)3，(C1-C5    烷基)NHR16；-(C0-C6烷基)X；其中q独立地为0、1；-(CH2)mS(O)p′(CH2)2X，    其中m＝1、2并且p′＝0-2；    其中X如下所定义；和R3和R4也可以结合在一起形成其中n＝0，1和X是或者R3和R5可以结合在一起形成-(CH2)t-或-CH2S(O)p′C(CH3)2-，其中t＝2-4并且p′＝0-2；或者R4和R5可以结合在一起形成-(CH2)u-，其中u＝2-5；R16选自：    氨基保护基；    1-2个氨基酸；    被氨基保护基取代的1-2个氨基酸；K是结构为-N(R6)CH(R7)C(＝O)-的D-异构体或L-异构体的氨基酸，其中：R6是H或C1-C8烷基；R7选自：-(C1-C7烷基)X；其中每个q独立地为0-2，并且在苯基上的取代位置是3或4位；其中每个q独立地为0-2，并且在环己基上的取代位置是3或4位；-(C1-C6烷基)-(CH2)mO-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2；    -(CH2)mS(O)p′-(C1-C4烷基)-X，其中m＝1或2并且p′＝0-2；和X选自：-N(R13)R13；    -C(＝NH)(NH2)；-SC (＝NH)-NH2；    -NH-C (＝NH)(NHCN)；-NH-C(＝NCN)(NH2)；    -NH-C(＝N-OR13)(NH2)；或者R6和R7可以结合在一起形成其中每个q独立地为1或2，并且其中n＝0或1并且X是-NH2或L是-Y(CH2)vC(＝O)-，其中：Y是NH、N(C1-C3烷基)、O或S；并且v＝1或2；M是结构如下的D-异构体或L-异构体的氨基酸其中：    q′是0-2；R17是H、C1-C3烷基；R8选自：    -CO2R13，-SO3R13，-SO2NHR14，-B(R34)(R35)，    -NHSO2CF3，-CONHNHSO2CF3，-PO(OR13)2，    -PO(OR13)R13，-SO2NH-杂芳基(所述杂芳基是5-10元的，并且带有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子)，-SO2NH-杂芳基(所述杂芳基是5-10元的，并且带有1-4个独立地选自N、S或O的杂原子)，    -SO2NHCOR13，-CONHSO2R13a，    -CH2CONHSO2R13a，-NHSO2NHCOR13a，    -NHCONHSO2R13a，-SO2NHCONHR13；R34和R35独立地选自：    -OH，    -F，    -N(R13)2，或    C1-C8烷氧基；    或者R34和R35可以结合在一起形成：    环硼酯，其中所述链或环含有2-20个碳原子和可有可无的1-4个独立地选自N、S或O的杂原子；二价环硼酰胺，其中所述的链或环含有2-20个碳原子和可有可无的1-4个独立地选自N、S或O的杂原子；环硼酰胺酯，其中所述的链或环含有2-20个碳原子和可有可无的1-4个独立地选自N、S或O的杂原子。