[发明专利]1N-烷基-N-芳基嘧啶胺及其衍生物

摘要

本发明提供新的化合物及其药用组合物，以及用它们治疗情感性疾病，焦虑症，抑郁症，创伤后应激性障碍，进食障碍，核上性麻痹，肠激惹综合症，免疫抑制，阿尔海茨默氏综合症，胃肠道疾病，神经性厌食症，药物及酒精戒断症状，药物成瘾，炎症疾病或生育障碍等疾病的方法。本发明提供的新化合物为式(I)所示的化合物，其中R1，R3，R4，R5，Z，Y，V，X，X′，J，K，L和M如本文所定义。

主权项

1.含有式(I)化合物或其可药用的盐或前药的组合物，其中Y是CR3a，N或CR29，当Y是CR3a或N时；R1在每一种情况下独立地选自C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，卤素，C1-C2卤代烷基，NR6R7、OR8和S(O)nR8；R3是C1-C4烷基，芳基，C3-C6环烷基，C1-C2卤代烷基，卤素，硝基，NR6R7，OR8，S(O)nR8，C(＝O)R9，C(＝O)NR6R7，C(＝S)NR6R7，-(CHR16)kNR6R7，(CH2)kOR8，C(＝O)NR10CH(R11)CO2R12，-C(OH)(R25)(R25a)，-(CH2)pS(O)n-烷基，-(CHR16)R25，当R25不是含有-NH-的环的-C(CN)(R25)(R16)，-C(＝O)R25，-CH(CO2R16)2，NR10C(＝O)CH(R11)NR10R12，NR10CH(R11)CO2R12；取代的C1-C4烷基，取代的C2-C4烯基，取代的C2-C4炔基，取代的C1-C4烷氧基，芳基-(取代的C1-C4)烷基，芳基-(取代的C1-C4)烷氧基，取代的C3-C6环烷基，氨基-(取代的C1-C4)烷基，取代的C1-C4烷基氨基，其中R27的取代可以存在任何带有取代基的碳上；2-吡啶基，咪唑基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-甲基-3-吡啶基，4-甲基-3-吡啶基，呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5-二甲基-3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-噻吩基，2-吩噻嗪基，4-吡嗪基，氮杂环丁烷基，苯基，1H-吲唑基，2-吡咯烷酮基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，2H-吡咯基，3H-吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔唑基，4H-喹嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，吖啶基，吖辛因基，吖庚因基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，肉啉基，十氢喹啉基，呋咱基，咪唑烷基，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异二氢氮杂茚基，异氮杂茚基，异喹啉基，苯并咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，1，5-二氮杂萘基，八氢异喹啉基，噁唑烷基，噁唑基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)，吩噁嗪基，2，3-二氮杂萘基，哌嗪基，哌啶基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，奎宁环基，β-咔啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基(thiophenyl)，三嗪基，呫吨基；或者均可被0-3个选自氧代和C1-C4烷基的基团取代的1-四氢喹啉基和2-四氢异喹啉基；J，K和L在每一种情况下独立地选自N，CH和CX1；M是CR5或N；V是CR1a或N；Z是CR2或N；R1a，R2和R3a在每一种情况下独立地选自氢，卤素，卤甲基，C1-C3烷基和氰基；R4是(CH2)mOR16，C1-C4烷基，烯丙基，炔丙基，(CH2)mR13，或-(CH2)mOC(O)R16；X是卤素，芳基，杂芳基，S(O)2R8，SR8，卤甲基，-(CH2)pOR8，氰基，-(CHR16)pNR14R15，-C(＝O)R8，C1-C6烷基，C4-C10环烷基烷基，C1-C10烯基，C2-C10炔基，C1-C10烷氧基，芳基-(C2-C10)-烷基，C3-C6环烷基，芳基-(C1-C10)-烷氧基，硝基，(C1-C10)-烷硫基(thio-(C1-C10)-alkyl)，-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基，-C(＝NOR16)H，或-C(＝O)NR14R15，这里R18的取代可以存在于任何带有取代基的碳上；X′在每一种情况下独立地选自氢，卤素，芳基，杂芳基，S(O)nR8，卤甲基，-(CHR16)pOR8，氰基，-(CHR16)pNR14R15，C(＝O)R8，C1-C6烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C1-C10烷氧基，芳基-(C1-C10)-烷基，C3-C6环烷基，芳基-(C1-C10)-烷氧基，硝基，(C1-C10)-烷硫基，-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基，-C(＝NOR16)H，和-C(＝O)NR14R15，这里R18的取代可以存在于任何带有取代基的碳上；R5是卤素，-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基，C1-C6烷基，C1-C3卤烷基，-(CHR16)pOR8，-(CHR16)pS(O)nR8，-(CHR16)pNR14R15，C3-C6环烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，芳基-(C2-C10)-烷基，芳基-(C1-C10)-烷氧基，氰基，C3-C6环烷氧基，硝基，氨基-(C2-C10)-烷基，(C2-C10)-烷硫基(thio-(C2-C10)-alkyl)，SOn(R8)，C(＝O)R8，-C(＝NOR16)H或-C(＝O)NR14R15，这里R18的取代可以存在于任何带有取代基的碳上；R6和R7在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，C1-C6烷氧基，(C4-C12)-环烷基烷基，-(CH2)kR13，(CHR16)pOR8，-(C1-C6烷基)-芳基，杂芳基，-S(O)2-芳基或-(C1-C6烷基)-杂芳基或芳基，而这里的芳基或杂芳基可被1-3个选自氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氨基，NHC(＝O)(C1-C6烷基)，NH(C1-C6烷基)，N(C1-C6烷基)2，硝基，羧基，CO2(C1-C6烷基)，氰基，和S(O)z-(C1-C6-烷基)的基团任选取代；或者可结合在一起形成被0-3个R17任选取代的-(CH2)qA(CH2)r-：或者，当考虑到共同连接的氮时，可结合在一起形成一个杂环，所述杂环在碳上被1-3个选自氢，C1-C6烷基，羟基，或C1-C6烷氧基的基团取代；A是CH2，O，NR25，C(＝O)，S(O)n，N(C(＝O)R17)，N(R19)，C(H)(NR14R15)，C(H)(OR20)，C(H)(C(＝O)R21)，或N(S(O)nR21)；R8在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，-(C4-C12)环烷基烷基，(CH2)tR22，C3-C10环烷基，-NR6R7，芳基，杂芳基，-NR16(CH2)nNR6R7，-(CH2)kR25，及(CH2)t杂芳基或(CH2)t芳基，所述(CH2)t杂芳基或(CH2)t芳基都可被1-3个选自氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氨基，NHC(＝O)(C1-C6烷基)，NH(C1-C6烷基)，N(C1-C6烷基)2，硝基，羧基，CO2(C1-C6烷基)，氰基和S(O)z(C1-C6烷基)的基团任选取代；R9在每一种情况下独立地选自R10，羟基，C1-C4烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C4烯基，被0-3个R18取代的芳基和被0-3个R18取代的-(C1-C6烷基)-芳基；R10，R16，R23和R24在每一种情况下独立地选自氢或C1-C4烷基；R11是被0-3个选自下列基团取代的C1-C4烷基，所述取代基选自：氧代，氨基，巯基，羟基，胍基，对羟基苯基，咪唑基，苯基，吲哚基，二氢吲哚基；或者，当和邻近的R10连在一起时，是(CH2)t；R12是氢或者是氮的合适的胺保护基或者羧基的合适的羧酸保护基；R13在每种情况下独立地选自CN，OR19，SR19和C3-C6环烷基；R14和R15在每种情况下独立地选自氢，C4-C10环烷基-烷基和R19；R17在每一种情况下独立地选自R10，C1-C4烷氧基，卤素，OR23，SR23，NR23R24，和(C1-C6)烷基(C1-C4)烷氧基；R18在每一种情况下独立地选自R10，羟基，卤素，C1-C2卤烷基，C1-C4烷氧基，C(＝O)R24，和氰基；R19在每一种情况下独立地选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基，(CH2)wR22，和被0-3个R18取代的芳基；R20在每一种情况下独立地选自R10，C(＝O)R31，和C2-C4烯基；R21在每种情况下独立地选自R10，C1-C4烷氧基，NR23R24和羟基；R22在每一种情况下独立地选自氰基，OR24，SR24，NR23R24，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，-S(O)nR31和-C(＝O)R25；R25可被0-3个R17任选取代，在每-种情况下独立地选自下列的基团：苯基，吡唑基，咪唑基，2-甲基-3-吡啶基，4-甲基-3-吡啶基，呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5-二甲基-3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-噻吩基，2-吩噻嗪基，4-吡嗪基，氮杂环丁烷基，1H-吲唑基，2-吡咯烷酮基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，2H-吡咯基，3H-吲哚基，4-哌啶酮基，4aH-咔唑基，4H-喹嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，吖啶基，吖辛因基，吖庚因基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，肉啉基，十氢喹啉基，呋咱基，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异二氢氮杂茚基，异氮杂茚基，异喹啉基，苯并咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，1，5-二氮杂萘基，八氢异喹啉基，噁唑烷基，噁唑基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噁嗪基，吩氧硫杂环己二烯基，吩噁嗪基，2，3-二氮杂萘基，哌嗪基，哌啶基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，吡唑烷基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，奎宁环基，β-咔啉基，四氢呋喃基，四唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，三嗪基，呫吨基，以及均可被0-3个选自氧代和C1-C4烷基的基团取代的1-四氢喹啉基或2-四氢异喹啉基；R25a可被0-3个R17任选取代，在每种情况下独立地选自H和R25；R27在每一种情况下独立地选自C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C2-C4烷氧基，芳基，硝基，氰基，卤素，芳氧基，和任选通过O连接的杂环；R31在每一种情况下独立地选自C1-C4烷基，C3-C7环烷基，C4-C10环烷基-烷基，和芳基-(C1-C4)-烷基；k，m和r在每一种情况下独立地选自1-4；n在每一种情况下独立地选自0-2；p，q和z在每一种情况下独立地选自0-3；t和w在每一种情况下独立地选自1-6；条件是当J是CX′，K和L都是CH，并且M是CR5时，则(A)当V和Y是N，Z是CH，R1和R3是甲基，(1)并且R4是甲基时，则(a)当X是OH，X′是H时，R5不能是甲基；(b)当X和X′是-OCH3时，R5不能是-NHCH3或-N(CH3)2；(c)当X和X′是-OCH2CH3时，R5不能是-N(CH3)2；(2)并且R4是乙基时，则(a)当X和X′是-OCH3时，R5不能是甲胺；(b)当X是Br，X′是OH时，R5不能是OH；(c)当X是-SCH3，X′是H时，R5不能是-CH2OH，或CH2N(CH3)2；(B)当V和Y是N，Z是CH，R4是乙基，R5是异丙基，X是Br，X′是H，并且(1)R1是CH3时，则(a)R3不能是OH，1-哌嗪基，-CH2-1-哌啶基，-CH2-(N-4-甲基-1-哌嗪基)，-C(O)NH-苯基，-CO2H，-CH2O-(4-吡啶基)，-C(O)-NH2，2-吲哚基，-CH2O-(4-羧苯基)，-N(CH2CH3)(2-溴-4-异丙基苯基)；(2)R1是-CH2CH2CH3时，则R3不能是-CH2CH2CH3；(C)当V、Y和Z是N，R4是乙基，并且(1)R5是异丙基，X是溴，X′是H时，则(a)当R1是CH3时，R3不能是OH或-OCH2CN；(b)当R1是-N(CH3)2时，R3不能是-N(CH3)2；(2)R5是-OCH3，X是-OCH3，X′是H时，则R3和R1不能都是氯；进一步条件是，当J，K和L都是CH，M是CR5时，则(D)V，Y和Z至少一个必须是N；(E)当V是CR1a时，Z和Y不能都是N；(F)当Y是CR3a时，Z和V不能都是N；(G)当Z是CR2时，V和Y必须都是N；(H)只有当V和Y都是N或当V是CR1a而Y是CR3a时，Z能是N；(I)当V和Y是N，Z是CR2，R2是H或者C1-C3烷基，R4是C1-C3烷基时，R3不能是2-吡啶基，吲哚基，二氢吲哚基，咪唑基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-甲基-3-吡啶基，4-甲基-3-吡啶基，呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，2，5-二甲基-3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-甲基-2-噻吩基，2-吩噻嗪基或4-吡嗪基；(J)当V和Y是N；Z是CR2；R2是H或C1-C3烷基；R4是C1-C4烷基；R5，X和/或X′是OH，卤素，CF3，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，氰基，氨基，氨基甲酰基，或C1-C4链烷酰基；R1是C1-C4烷基时，则R3不能是-NH(取代的苯基)或-N(C1-C4烷基)(取代的苯基)；并且其中，当Y是CR29时；J，K，L，M，Z，A，k，m，n，p，q，r，t，w，R3，R10，R11，R12，R13，R16，R18，R19，R21，R23，R24，R25，和R27如上述定义，R25a除是上述定义内容外，还可以是C1-C4烷基，但是V是N；R1是C1-C2烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C2-C4烷氧基，卤素，氨基，甲氨基，二甲氨基，氨甲基或N-甲基氨甲基；R2在每一种情况下独立地选自氢，卤素，C1-C3烷基，硝基，氨基和-CO2R10；R4和R29连接形成一个五元环，当R29是-C(R30)＝或者-N＝时，R4是-C(R28)＝或者-N＝；当R29是-CH(R30)-时，R4是-CH(R28)-；X是Cl，Br，I，S(O)nR8，OR8，卤甲基，-(CHR16)pOR8，氰基，-(CHR16)pNR14R15，C(＝O)R8，C1-C6烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C1-C10烷氧基，芳基-(C1-C10)-烷基，C3-C6环烷基，芳基-(C1-C10)-烷氧基，硝基，(C1-C10)-烷硫基，-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基，-C(＝NOR16)H，或者C(＝O)NR14R15，这里R18的取代可以存在任何带有取代基的碳上；X′是氢，Cl，Br，I，S(O)nR8，-(CHR16)pOR8，卤甲基，氰基，-(CHR16)pNR14R15，C(＝O)R8，C1-C6烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C1-C10烷氧基，芳基-(C1-C10)-烷基，C3-C6环烷基，芳基-(C2-C10)-烷氧基，硝基，(C2-C10)-烷硫基，-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基，-C(＝NOR16)H或C(＝O)NR8R15，这里R18的取代可以存在任何带有取代基的碳上；R5是卤素，-C(＝NOR16)-C1-C4-烷基，C1-C6烷基，C1-C3卤烷基，C1-C6烷氧基，-(CHR16)pOR8，-(CHR16)pS(O)nR8，-(CHR16)pNR14R15，C3-C6环烷基，C2-C10烯基，C2-C10-炔基，芳基-(C2-C10)-烷基，芳基-(C1-C10)-烷氧基，氰基，C3-C6环烷氧基，硝基，氨基-(C1-C10)-烷基，(C1-C10)-烷硫基，SOn(R8)，C(＝O)R8，-C(＝NOR16)H或C(＝O)NR8R15，这里R18的取代可以存在任何带有取代基的碳上；R6和R7在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)kR13，-(C4-C12)-环烷基烷基，C1-C6烷氧基，-(C1-C6烷基)-芳基，杂芳基，芳基，-S(O)2-芳基及-(C1-C6烷基)-杂芳基或芳基，而这里的芳基或杂芳基基团可被1-3个选自氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氨基，NHC(＝O)(C1-C6烷基)，NH(C1-C6烷基)，N(C1-C6烷基)2，硝基，羧基，CO2(C1-C6烷基)，和氰基的基团任选取代；或者R6和R7可连在一起形成被0-3个R17任选取代的-(CH2)qA(CH2)r-；或者，当考虑到共同连接的氮时，可连在一起形成一个杂环，所述杂环在碳上被1-3个选自氢，C1-C6烷基，羟基，或C1-C6烷氧基的基团所取代；R8在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，-(C4-C12)环烷基烷基，(CH2)tR22，C3-C10环烷基，-(C1-C6烷基)-芳基，杂芳基，-NR16，-N(CH2)nNR6R7，-(CH2)kR25，-(C1-C6烷基)-杂芳基或芳基，其中-(C1-C6烷基)-杂芳基或芳基可被1-3个选自氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氨基，NHC(＝O)(C1-C6烷基)，NH(C1-C5烷基)，N(C1-C6烷基)2，硝基，羧基，CO2(C1-C6烷基)和氰基的基团任选取代；R9在每一种情况下独立地选自R10，羟基，C1-C4烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C4烯基以及被0-3个R18取代的芳基；R14和R15在每一种情况下独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，(CH2)tR22和被0-3个R18取代的芳基；R17在每一种情况下独立地选自R10，C1-C4烷氧基，卤素，OR23，SR23，和NR23R24；R20在每一种情况下独立地选自R10和C(＝O)R31；R22在每一种情况下独立地选自氰基，OR24，SR24，NR23R24，C3-C6环烷基，-S(O)nR31和-C(＝O)R25；R26是氢或卤素；R28是C1-C2烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，氢，C1-C2烷氧基，卤素或C2-C4烷基氨基；R29和R4一起形成一个五元环，并且当R4是-CH(R28)-时，R24是-CH(R30)-，当R4是-C(R28)＝或-N＝时，R29是-C(R30)＝或-N-；R30是氢，氰基，C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，卤素，C1-C2烯基，硝基，酰氨基，羧基或氨基；R31是C1-C4烷基，C3-C7环烷基或芳基-(C1-C4)烷基；条件是当J，K和L都是CH，M是CR5，Z是CH，R3是CH3，R28是H，R5是异丙基，X是Br，X′是H，R1是CH3时，则R30不能是H，-CO2H或-CH2NH2；进一步的条件是当J，K和L都是CH，M是CR5，Z是N，并且(A)R29是-C(R30)＝时，则R28或R30之一是氢；(B)R29是N时，则R3不是卤素，NH2，NO2，CF3，CO2H，CO2-烷基，烷基，酰基，烷氧基，OH或-(CH2)mO烷基；(C)R29是N时，如果X或X′是溴或甲基，R5是硝基，则R28不是甲基；或者(D)R29是N，R1是CH3，R3是氨基时，则R5不是卤素或甲基。