[发明专利]作为神经激肽拮抗剂的环状酰胺类衍生物

摘要

式I化合物(其中Q1、Q2、Q3和Q4的定义见本发明说明书)、它们的N-氧化物以及它们的药学上适用的盐是神经激肽A的非肽类拮抗剂，因此可用于治疗哮喘等。本发明还公开了药物组合物、制备式(I)化合物及其中间体的方法。

主权项

1.式I化合物其中Q1为连在Z上的基团，它选自式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ij和Ik基团，其中对于式Ia基团(其中Z代表氮)，Raa为芳基或杂环；Rab为氢；Rac为氢或羟基，或Rac与Rad以及存在的碳-碳键一起形成双键；或Rac与Rad一起形成二价基-(CH2)j-，这里j为整数1-5，或Rab与Rac一起形成二价基-(CH2)k-，这里k为整数2-6，或Rab与Rac一起为氧代或式＝N-O-(CH2)q-NRaeRaf的二烷氨基烷氧基亚氨基，这里q为整数2或3，并且Rae和Raf独立地为氢或(1-4C)烷基，或者基团NRaeRaf为吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基或吗啉代；Za为氮或基团CRad，这里Rad为氢，或者Rad与Rac以及存在的碳-碳键一起形成双键；对于式Ib基团(其中Z代表氮)，Zb为取代的亚氨基RbaN或RbaCH2N，这里Rba为(3-7C)环烷基、芳基或杂环；或Zb为二取代的亚甲基Rbb(CH2)p-C-Rbc，这里Rbb为芳基或杂环，p为整数零或1；Rbc为氢、羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰氧基、COORbd(这里Rbd为氢或(1-3C)烷基)、氰基、NRbeRbf或SRbg，其中Rbe和Rbf独立地为氢、(1-4C)烷基、(1-4C)羟基烷基或(1-4C)链烷酰基，或基团NRbeRbf为吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代；Rbg为氢或(1-4C)烷基；或Rbc与其连接的碳原子一起以及与哌啶环中相邻的碳原子一起形成双键；或Zb为形成一螺环的二取代的亚甲基RbhCRbi，这里Rbh为由二价的邻位取代基Xb连接至Rbi的苯基，其中该苯基Rbh还可以另外带有选自卤素、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、羟基、(1-3C)烷硫基、(1-3C)烷基亚磺酰基和(1-3C)烷基磺酰基的取代基；二价基Xb为亚甲基、羰基或磺酰基；Rbi为氧或式-NRbj的亚氨基，这里Rbj为氢或(1-3C)烷基；对于式Ic基团(其中Z代表氮)，Rca为芳基或杂环；Zc为氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或式-NRcb的亚氨基，这里Rcb为(1-3C)烷基或RccRcdN-(CH2)q-，其中q为整数2或3，并且其中Rcc和Rcd独立地为氢或(1-3C)烷基或基团RccRcdN为吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代；对于式Id基团(其中Z代表次甲基)，Rda为氢、(1-6C)烷基、芳基、杂环、α-羟基苄基、苯乙烯基或Rdb-(1-3C)烷基，这里Rdb为芳基、吡啶基、吡啶基硫或1-甲基-2-咪唑基硫，其中Rda的芳香族基团或部分可以带有1个或多个卤素、羟基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代基；Xd为氧或-CHRdc；Rdc为氢、羟基、(1-3C)烷氧基、(1-4C)链烷酰氧基、NRddRde或(1-4C)链烷酰氨基；Rdd和Rde独立地为氢或(1-4C)烷基或基团NRddRde为吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代；p为整数零或1；Zd为单键(除了当Rda为氢或p为1时)，亚甲基或羰基；对于式Ie基团(其中Z代表氮)，Je为氧、硫或NRea，其中Rea为氢或(1-3C)烷基；Reb为氢、可以带有羟基取代基和/或1-3个氟取代基的(1-6C)烷基、(3-6C)链烯基(其中乙烯基碳不与氮相连)、2-羟乙基、(3-7C)环烷基、芳基或杂环；Rec为氢、可以带有羟基取代基和/或1-3个氟取代基的(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-5C)烷氧基(只有当Je为氧时)、(3-6C)环烷氧基(只有当Je为氧时)或含有零～7个碳原子的式NRedRee的氨基，其中Red和Ree各自独立地为氢、(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRedRee为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基的4位可以带有(1-3C)烷基取代基)；对于式If基团(其中Z代表氮)，Jf为氧、硫或NRfa，其中Rfa为氢或(1-3C)烷基；Lf为二价烃基，其中1位与带有基团Jf的碳相连，二价基团Lf选自三亚甲基、顺-1，3-亚丙烯基、四亚甲基、顺-1，4-亚丁烯基、顺-1，4-亚丁-3-烯基、顺，顺-1，4-亚丁二烯基、五亚甲基和顺-1，5-亚戊烯基，这里二价的基团Lf本身可以带有1个或2个甲基取代基；对于式Ig基团(其中Z代表氮)，Zg为(1-8C)烷基或(3-8C)环烷基，它们可以带有1个或多个选自以下的取代基：卤素、(3-6C)环烷基、氰基、硝基、羟基、(1-4C)烷氧基、(1-5C)链烷酰氧基、芳酰基、杂芳酰基、氧代、亚氨基(其可以带有1个(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-5C)链烷酰基或芳酰基取代基)、羟基亚氨基(在该羟基亚氨基的氧上可以带有1个(1-4C)烷基或苯基取代基)、式NRgaRgb的氨基、式NRgcRgd的氨基、式C(＝NRgg)NRgeRgf的脒基以及式CON(ORgh)Rgi的氨基甲酰基，但是排除其中羟基与氧代取代基一起形成羧基的任何基团，其中式NRgaRgb的氨基含有零～7个碳原子，并且Rga和Rgb各自独立地为氢、(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或者基团NRgaRgb为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(在该哌嗪基4位可以带有1个(1-3C)烷基取代基)；并且其中Rgc为氢或(1-3C)烷基，Rgd为(1-5C)链烷酰基、芳酰基或杂芳酰基；或Rgd为式C(＝Jg)NRgeRgf的基团，其中Jg为氧、硫、NRgg或CHRgj；并且其中氨基NRgeRgf含有零～7个碳原子，Rge和Rgf各自独立地为氢、(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRgeRgf为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(在该哌嗪基4位可以带有(1-3C)烷基取代基)，或Rge为氢或(1-4C)烷基，并且Rgf与Rgg一起形成1，2-亚乙基或三亚甲基；Rgg为氢、(1-4C)烷基，或与Rgf一起形成1，2-亚乙基或三亚甲基；Rgj为氰基；硝基或SO2Rgk，Rgk为(1-4C)烷基或苯基；Rgh和Rgi独立地为(1-3C)烷基；并且其中环状基团(它是在Zg上的取代基，或通过在Zg上的取代作用形成)的碳上可以带有1个或多个(1-3C)烷基作为另外的取代基；其中任何芳基或杂芳基(它们是基团Zg的一部分)可以带有1个或多个卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氰基、三氟甲基或硝基取代基；对于式Ih基团(其中Z代表氮)，Gh代表单键、双键或二价烃基；如果Gh代表双键，那么Jh代表通过单键连接在环上的基团，否则Jh或代表通过双键连接的基团；Mh代表杂原子、取代的杂原子或单键；Lh代表其中1位与Mh连接的烃基；这里Gh、Jh、Mh和Lh选自(a)Gh为单键；Jh为氧代或硫代；Mh为氧、硫或NRha；Lh为Lha；(b)Gh为单键；Jh为NRhb；Mh为NRha；Lh为Lha；(c)Gh为双键，Jh为ORha、SRha或NRhcRhd；Mh为氮；Lh为Lha；(d)Gh为可以带有1个或2个甲基取代基的亚甲基；Jh为氧、硫或NRhe；Mh为氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或NRha；Lh为Lhb；(e)Gh为单键；Jh为氧代、硫代或NRhe；Mh为氮；Lh为Lhc；(f)Gh为次甲基，它可以带有(1-3C)烷基取代基；Jh为氧代、硫代或NRhe；Mh为氮；Lh为Lhd；(g)Gh为顺-1，2-亚乙烯基，它可以带有1个或2个甲基取代基；Jh为氧代、硫代或NRhe；Mh为氮；Lh为Lhe；(h)Gh为单键；Jh为氧代或硫代；Mh为单键；Lh为Lhf；其中Rha为氢或(1-3C)烷基；Rhb为氢、(1-3C)烷基、氰基、(1-3C)烷基磺酰基或硝基；Rhc和Rhd独立地为氢或(1-3C)烷基，或基团NRhcRhd为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基的4位可以带有(1-3C)烷基取代基)；Rhe为氢或(1-3C)烷基；Lha为1，2-亚乙基、顺-1，2-亚乙烯基、三亚甲基或四亚甲基，基团Lha本身可以带有1或2个甲基取代基；Lhb为1，2-亚乙基或三亚甲基，基团Lhb本身可以带有1或2个甲基取代基；Lhc为丙-2-烯-1-亚基-3-基，基团Lhc本身可以带有1或2个甲基取代基；Lhd为顺-1，2-亚乙烯基，基团Lhd本身可以带有1或2个甲基取代基；Lhe为次甲基，Lhe本身可以带有(1-3C)烷基取代基；Lhf为4-氧杂丁-1，4-二基；对于式Ij基团(其中Z代表氮)，Xj为(1-6C)烷基、-CH2ORja、-CH2SRja、-CH2S(O)Rjg、-CH2S(O)2Rjg、-CORja、-COORja、-C(＝Jja)NRjbRjc、-C(Rja)(ORjd)(ORje)、-CH2N(Rja)C(＝Jja)Rjf、-CH2N(Rja)COORjg或-CH2N(Rja)C(＝Jja)NRjbRjc；Bj为直连键，Lj为其中1位与Bj连接的烃链，Lj选自三亚甲基、四亚甲基、顺-1，4-亚丁-1-烯基和顺，顺-1，4-亚丁二烯基；或Bj为N(Rjh)，Lj为选自1，2-亚乙基、三亚甲基和顺-1，2-亚乙烯基的烃基；或Bj为N，Lj为其中1位与Bj连接的烃链，Lj为顺，顺-丙-2-烯-1-亚基-3-基；Jj和Jia独立地为氧或硫；Rja、Rjf和Rjh独立地为氢或(1-6C)烷基；Rjb和Rjc独立地为氢或(1-6C)烷基；基团NRjbRjc为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基4位可以带有(1-3C)烷基取代基)；Rjd和Rje独立地为(1-3C)烷基，或一起形成选自1，2-亚乙基和三亚甲基的二价烃链；Rjg为(1-6C)烷基；对于式Ik基团(其中Z代表氮)，Zk为氮连接的式II基团，其中E1、E2、E3和E4形成二价的四元链(-E1＝E2-E3＝E4-)，这里E1、E2、E3和E4各自为次甲基；或其中E1、E2、E3和E4中的1个或2个为氮，其余的E1、E2、E3和E4为次甲基；另外，为次甲基的E1、E2、E3和E4中的1个或多个可以带有卤素、(1-3C)烷基、羟基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷硫基、(1-3C)烷基亚磺酰基或(1-3C)烷基磺酰基取代基；并且其中基团Fk、Gk和Ik(Xk)选自(a)Gk为直连键，Ik(Xk)是具有式＝C(Zk)-的基团，Fk为选自-CH＝和-N＝的基团；(b)Gk为直连键，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基团，Fk为选自-N(Rkf)-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-N(Rkf)-和-CH＝N-的基团；(c)Gk是具有式-CH2-的基团，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基团，Fk选自-CH2-和-N(Rkf)；(d)Gk选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-和-N＝CH-，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基团，Fk为直连键；其中Jk为氧或硫；Zk为-ORka、-SRka、-CORka、-COORka、-C(＝Jka)NRkbRkc或-C(Rka)(ORkd)(ORke)；Jka为氧或硫；Rka和Rkf独立地为氢或(1-6C)烷基；Rkb和Rkc独立地为氢或(1-6C)烷基；或基团NRkbRkc为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基的4位可以带有(1-3C)烷基取代基)；Rkd和Rke独立地为(1-3C)烷基或Rkd与Rke一起形成1，2-亚乙基或三亚甲基；或Zk为酰亚氨基，它选自邻苯二甲酰亚氨基、琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基、戊二酰亚氨基以及3-氧杂-、3-硫杂和3-氮杂戊二酰亚氨基，其中所述酰亚氨基可以带有1个或多个(1-3C)烷基取代基，此外，邻苯二甲酰亚氨基的芳香族部分可以带有1个或多个卤素、羟基或(1-3C)烷氧基取代基；并且其中对于基团Q1，芳基是苯基或是有9-10个环原子的单边稠合的双环碳环基团，其中至少1个环是芳香族的，该芳香族基团可以是未被取代的，或可以带有1个或多个选自以下的取代基：卤素、氰基、三氟甲基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、亚甲二氧基、羟基、巯基、-S(O)nRxa、(1-5C)链烷酰基、(1-5C)链烷酰氧基、硝基、NRxbRxc、NRxdRxe、C(＝NRxf)NRxgRxh、CONRxbRxc和COORxj，这里n为整数零、1或2；Rxa为(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或苯基(该苯基可以带有卤素、三氟甲基、(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基取代基)；基团NRxbRxc含有零～7个碳，并且Rxb和Rxc各自独立地为氢、(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRxbRxc为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基的4位可以带有(1-3C)烷基取代基；并且其中Rxd为氢或(1-4C)烷基，Rxe为(1-5C)链烷酰基、苯甲酰基；或式C(＝Jx)NRxgRxh基团，其中Jx为氧、硫、NRxf或CHRxi；Rxf为氢、(1-5C)烷基或与Rxg一起形成1，2-亚乙基或三亚乙基二价基团，基团NRxgRxh含有零～7个碳，并且Rxg和Rxh各自独立地为氢、(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRxgRxh为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基的4位可以带有(1-3C)烷基取代基)；或Rxg与Rxf一起形成1，2-亚乙基和三亚甲基二价基团，并且Rxh为氢或(1-5C)烷基；Rxi为氰基、硝基、(1-5C)烷基磺酰基或苯基磺酰基；Rxj为氢、(1-5C)烷基或苄基；杂环基为通过由碳和选自氧、硫和氮的1～4个杂原子组成的含有5-6个环原子的单环芳香族环的环碳连接的基团(或其稳定的N-氧化物)，或为通过稠合1，3-亚丙烯基、三亚甲基、四亚甲基或二价苯基得到的单边稠合的双环杂环，该杂环基可以是未被取代的，或可以在碳上由上面芳基定义的1个或多个取代基取代，并且在氮上可以由(1-3C)烷基取代；Q2为选自式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf和IIg基团的苯并-稠合的内酰胺基团，其中J为氧或硫；M1为CRF或N；M2为亚甲基、1，2-亚乙基、顺-1，2-亚乙烯基、羰基或硫代羰基；M3为亚甲基、羰基、硫代羰基或磺酰基；M4为羰基、硫代羰基或磺酰基；条件是在基团式IIg中的M3和M4中之一并且仅有1个为磺酰基；RA为氢或(1-3C)烷基；基团RB、RC、RD和RE各自为氢；或RB、RC、RD和RE中1个或多个为独立地选自以下的取代基：卤素、三氟甲基、羟基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷硫基、(1-3C)烷基亚磺酰基和(1-3C)烷基磺酰基，并且其余的RB、RC、RD和RE各自为氢；或者RB、RC、RD和RE中二个相邻的基团形成亚甲二氧基取取代基，其余的RB、RC、RD和RE为氢；RF为氢、羟基、(1-3C)烷氧基或(1-3C)烷基；Q3为氢或(1-3C)烷基；Q4为可以带有1个或2个独立地选自以下取代基的苯基：卤素、三氟甲基、羟基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基、亚甲二氧基、(1-3C)烷氧基羰基和(1-3C)烷硫基；或Q4为均可以带有卤素取代基的噻吩基、咪唑基、苯并[b]噻吩基或萘基；或Q4为联苯基；或Q4为在1位可以带有苄基取代基的碳连接的吲哚基；或(除了当Zd为羰基时)以D表示的哌啶子基氮(或当Za为氮时，Q1的二个碱性哌嗪基氮中任一个)的N-氧化物；或它们的药学上适用的盐；或(除了当Zd为羰基时)它们的季铵盐，其中以D表示的哌啶子基氮(或当Za为氮时，Q1的二个碱性哌嗪基氮中任一个)是四配价的铵氮，其中在氮上的第4个基团R1为(1-4C)烷基或苄基，并且缔合的抗衡离子A为药学上适用的阴离子。