[发明专利]作为TNF释放抑制剂的异噁唑啉化合物

摘要

本发明涉及具式I的异噁唑啉化合物，它们是肿瘤坏死因子(TNF)的抑制剂。异噁唑啉化合物在哺乳动物体内有用于抑制TNF，其所需方法用来治疗或缓解炎症状态或疾病，包括但不局限于下列疾病，如风湿性关节炎，骨关节炎，哮喘，支气管炎，慢性气道阻塞性疾病，牛皮癣，过敏性鼻炎，皮炎，肠炎，脓毒症，脓毒性休克，结核病，移植物对抗宿主疾病及与艾滋病或癌症有关的恶病质.本发明也因此涉及有用的药物组合物，如包括式I的这些化合物，其中X1为-(CH2)qOH，-CHOHR5或-(CH2)mCON(R6)(OH)；其中q及m各个独立地为O或整数(1-5)；R5为(C1-C4)烷基；以及R6为氢或(C1-C3)烷基；n为0，1，2，或3；Y1和Y2如同在应用中的定义。

主权项

1.在哺乳动物体内抑制TNF(肿瘤坏死因子)生成的方法，其所需方法包括给予所述哺乳动物有效剂量的、选自具下列通式(1)化合物群的化合物，其外消旋体，外消旋-非对映体混合物，所述化合物的光学异构体及其制药学上可接受的盐类，其中X1为-(CH2)qOH，-CHOHR5或-(CH2)mCON(R6)(OH)；其中q和m分别独立地代表0或1-5的整数；R5为(C1-C4)烷基；且R6为氢或(C1-C3)烷基；n为0，1，2或3；Y1和Y2分别独立地选自氢，(C1-C6)烷基，烷基部分含1-6碳原子的任意取代的苯基烷基，烷基部分含1-6碳原子的任意取代的苯氧基烷基，(C3-C7)环烷基，二氟甲基，三氟甲基，氟、氯、溴，碘，-OR1和-OR2；其中任意取代的苯基烷基的芳香部分及任意取代的苯氧基烷基的芳香基部分可任意地、各自独立地为(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素或CF3所取代；R1为(C1-C5)烷基，烷基部分含1-4个碳的苯基烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，或-(CH2)γ-喹啉，其中γ为0或1-5的整数。R2为(C1-C3)烷基，(C3-C7)环烷基，烷氧基部分具3-7碳，且烷基部分含2-4碳的烷氧烷基，在烷基部分含2-6碳被任意取代的苯氧烷基，在烷基部分含1-6碳被任意取代的苯基烷基，具6-9碳的双环烷基或任意取代的2，3-二氢化茚基；其中任意取代的苯烷基的芳香基部分及任意取代的苯氧烷基的芳香部分以及任意取代的2，3-二氢化茚基可任意地为(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素或CF3所取代；R3为氢，(C1-C3)烷基，具1-3个氟原子的氟代(C1-C3)烷基，具1-3个碳原子的单羟烷基或在烷基部分含1-3个碳，且在烷氧基部分含1-3个碳原子的烷氧基烷基；R4为氢，(C1-C5)烷基，具1-3个氟原子的氟代(C1-C5)烷基，具1-3碳原子的单羟烷基，苯基，在烷基部分具1-3碳原子，且在烷氧基部分具1-3碳原子的烷氧烷基，具1-3碳原子的氨基烷基，其中X2为(C1-C3)烷基，且t为1-3的整数，在烷氨基部分具1-3碳原子，以及在烷基部分具1-3碳原子的N-烷氨烷基；在二烷氨基部分具有总数为2-6的碳原子，且在烷基部分具有1-3碳原子的(C3-C7)环烷基或N，N-二烷基氨基烷基；或R3和R4一起与和它们相连的碳原子形成具4-7碳原子的碳环。