[发明专利]苯并环烷基唑硫酮衍生物

摘要

本发明涉及新颖的苯并环烷基唑硫酮化合物及其前药，药学可接受盐，个别异构体和异构体混合物，其为多巴胺β-羟化酶抑制剂，其中化合物的苯并环烷基部份系选自2，3-二氢化茚基，1，2，3，4-四氢萘基和6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基(其中苯并基任选被一到三个取代基所取代)，化合物的唑硫酮部份选自2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-3-基，5-硫代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-4-基和5-硫代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-1-基(每个任选被一到三个取代基所取代)；以及使用及制备此类苯并环烷基唑硫酮化合物的方法。

主权项

1、一种式I化合物、其药学上可接受盐、单一异构体或其异构体混合物：其中：n为0，1或2；t为0，1，2或3；R1独立为卤素，羟基或C1-4烷氧基；和R2被接于α，β或γ位置，且为选自式(a)，(b)和(c)的基团：其中：R4为氢，R3为氢或-(CH2)qR9，其中q为0，1，2，3或4，R9为羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基或选自芳基和杂芳基的基团，该芳基和杂芳基基团任选地再被一到二个独立选自羟基，C1-4烷氧基，氰基，1H-四唑-5-基，羧基和C1-4烷氧基羰基的取代基所取代，R5为氢或-NHR10，其中R10为氢，C1-4烷酰基，三氟C1-4烷酰基，氨基甲酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基，氨基C1-4烷酰基，C1-4烷基氨基C1-4烷酰基，二-C1-4烷基氨基C1-4烷酰基，选自芳酰基和杂芳酰基的基团或-C(NR11)NHR12，其中该芳酰基和杂芳酰基任选地再被一到二个独立选自羟基，C1-4烷氧基，氰基，1H-四唑-5-基，羧基和C1-4烷氧基羰基的取代基所取代，并且其中R11和R12各自独立为氢，乙酰基或叔-丁氧基羰基；或R4和R5均为氢，R3为-NHR10，其中R10定义同上；或R5为氢，R3为氢或-(CH2)qR9，其中q和R9定义同上，R4为C1-4烷基，二-C1-4烷基氨基甲基，哌啶-1-基甲基，吗啉-4-基甲基，甲酰基，1-羟基C1-4烷基或-CH2NHR13，其中R13为氢，C1-4烷基，C1-4烷酰基，三氟C1-4烷酰基，氨基甲酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基，氨基C1-4烷酰基，C1-4烷基氨基C1-4烷酰基，二-C1-4烷基氨基C1-4烷酰基，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基C1-4羰基，氨基甲酰C1-4烷基，选自以下的基团：芳酰基，杂芳酰基，芳基C1-4烷基和杂芳基C1-4烷基，或-C(NR11)NHR12，其中该芳酰基和杂芳酰基，芳基和杂芳基任选地再被一到二个独立选自羟基，C1-4烷氧基，氰基，1H-四唑-5-基，羧基和C1-4烷氧基羰基的取代基所取代，并且其中R11和R12定义同上；或R3为氢或-(CH2)qR9，其中q和R9定义同上，R3为氢，C1-4烷基或-C(O)R14，其中R14为氨基，羟基C1-4烷氧基，2-(二甲基氨基)乙基氨基，4-甲基哌嗪-1-基，2-(二甲基氨基)乙基氢硫基，4-(甲基磺酰氨基)苯胺基或1H-四唑-5-基氨基，和R5为氰基，羟基甲基，1H-四唑-5-基，4，5-二氢咪唑-2-基，吡咯烷-1-基甲基，哌啶-1-基甲基，吗啉-4-基甲基，哌嗪-1-基甲基，4-C1-4烷基哌嗪-1-基甲基，-C(O)R14，-C(NH)NR15R16或-CH2NR10R17，其中R14定义同上，R15和R16各自独立为氢，C1-4烷基或三氟C1-4烷基，其中R10定义同上，R17为氢或C1-4烷基；或R3为氢或-(CH2)qR9，其中q和R9定义同上，R4和R5各自独立为二-C1-4烷基氨基甲基，哌啶-1-基甲基，吗啉-4-基甲基或羟基甲基；R6为氢，2-羧基乙基，2-氨基甲酰乙基或2-C1-4烷氧基羰基乙基；R7为氢，吡咯烷-1-基甲基，哌啶-1-基甲基，吗啉-4-基甲基，哌嗪-1-基甲基，4-C1-4烷基哌嗪-1-基甲基或-CH2NR10R17，其中R10和R17定义同上；和R8为氢，2-羧基乙基，2-氨基甲酰乙基，2-C1-4烷氧基羰基乙基或-NHR10，其中R10定义同上；上述的芳基为衍生自含6到14个碳原子的芳香烃有机基，包括单环或稠合碳环芳香环，任选地再被一到二个独立的卤素和氰基所取代；上述的杂芳基为衍生自含5到14个原子芳香烃的有机基，其中1到5个为选自N，O或S的杂原子，包括单环，稠合杂环和稠合碳环和杂环芳香环，任选地再被一到二个独立选自卤素和氰基取代基所取代；条件是：当化合物是巯基互变异构体形式时，下列情况不能同时发生：n为1，t为1，R1为甲氧基，R2为(a)基团，R3和R4均为氢，R5为-COR14，其中R14为甲氧基或异丙氧基，R2为α-位；或当化合物是巯基互变异构体形式时，下列情况不能同时发生：n为1，t为1，R1为卤素，R2为(a)基团，R3和R4均为氢，R5为-COR14，其中R14为甲氧基或羟基，R2为α-位；或当化合物是巯基互变异构体形式时，下列情况不能同时发生：n为1，t为0，R2为(a)基团，R3和R4均为氢，R5为-COR14，其中R14为羟基、甲氧基、乙氧基或正丙氧基，R2为α-位；或当化合物是巯基互变异构体形式时，下列情况不能同时发生：n为1，t为2，R1为甲氧基，R2为(a)基团，R3和R4均为氢，R5为-COR14，其中R14为甲氧基，R2为α-位；或当化合物是巯基互变异构体形式时，下列情况不能同时发生：n为1，t为2，R1为卤素，R2为(a)基团，R3和R4均为氢，R5为-COR14，其中R14为甲氧基或乙氧基，R2为α-位；或当化合物是巯基互变异构体形式时，下列情况不能同时发生：n为0，t为1，R1为卤素，R2为(a)基团，R3和R4均为氢，R5为-COR14，其中R14为甲氧基或乙氧基，R2为α-位；或当化合物是巯基互变异构体形式时，下列情况不能同时发生：n为0，t为1，R1为甲氧基，R2为(a)基团，R3和R4均为氢，R5为-COR14，其中R14为甲氧基，R2为α-位；或当化合物是巯基互变异构体形式时，下列情况不能同时发生：n为0，t为2，R1为氯，R2为(a)基团，R3和R4均为氢，R5为-COR14，其中R14为甲氧基，R2为α-位；或当化合物是巯基互变异构体形式时，下列情况不能同时发生：n为0，t为0，R2为(a)基团，R3和R4均为氢，R5为-COR14，其中R14为甲氧基，R2为α-位；或当化合物是巯基互变异构体形式时，下列情况不能同时发生：n为2，t为0，R2为(a)基团，R3和R4均为氢，R5为-COR14，其中R14为甲氧基或乙氧基，R2为α-位；或当化合物是巯基互变异构体形式时，下列情况不能同时发生：n为2，t为2，R1为氯，R2为(a)基团，R3和R4均为氢，R5为-COR14，其中R14为甲氧基，R2为α-位；或当化合物是巯基互变异构体形式时，下列情况不能同时发生：n为2，t为1，R1为氟，R2为(a)基团，R3和R4均为氢，R5为-COR14，其中R14为甲氧基，R2为α-位；或当t为0，n为1，R3和R4均为氢，R5为-COR14和R14为氨基时，R2不能为α-位；或当t和n均为0，R3为氢，R4和R5均为-COR14和R14为乙氧基时，R2不能为γ-位。