[发明专利]喹诺酮基内酰胺抗微生物化合物和新型的中间体化合物的制备方法

摘要

本发明提供了制备结构式(Q-L1)-L-(L2-B)化合物的方法，其中(I)Q是喹诺酮部分；(II)B是内酰胺部分；和(III)L、L′和L2一起是连接部分；该方法包括步骤(1)使式(III)化合物与含内酰胺化合物偶合形成中间体化合物；和(2)通过与有机硅化合物反应使中间体环化得到式(Q-L1)-L-(L2-B)化合物。较好的是在偶合步骤前该方法还包括形成式(III)化合物和内酰胺化合物保护形式的步骤；和在环化步骤后除去被保护基团的去保护步骤。用本发明方法制得的较好的抗微生物化合物的β-内酰胺部分是青霉烯、碳杂青霉烯、头孢烯或碳杂头孢烯。较好的是L1、L和L2形成氨基甲酸酯部分或仲胺或叔胺部分的化合物。本发明也提供了式(M-L1)-L-(L2-B)的中间体化合物，其中(I)M有式(IV)结构，(II)B是内酰胺部分，(III)L、L1和L2一起形成连接部分。

主权项

1.一种制备下式化合物的方法(Q-L1)-L-(L2-B)该方法包括下列步骤：(1)使下式(III)化合物、它的被保护形式、它的盐、酯或溶剂化物其特征在于(A)(1)A1是N或C(R7)；其中(a)R7是氢、羟基、烷氧代、硝基、氰基、卤素、烷基或-N(R8)(R9)，(b)R8和R9各自是氢、烷基、链烯基、碳环或杂环；或者，R8和R9共同构成一个包括与它们相连的氮原子在内的杂环；(2)A2是N或C(R2)；其中R2是氢或卤素；(3)A3是N或C(R5)；其中R5是氢；(4)R1是氢、烷基、碳环、杂环、烷氧代、羟基、链烯基、芳基烷基或-N(R8)(R9)；(5)R3是氢、卤素、烷基、碳环或杂环；(6)R4是羟基；和(7)R6是氢、卤素、硝基、肼基、烷氧代氨基或-N(R8)(R9)；(8)X是离去基团；(B)和(1)当A2是C(R2)时，R2和R3可以共同构成-O-(CH2)n-O-，其中n是1至4；(2)当A3是C(R5)时，R4和R5可以共同构成杂环；和(3)当A1是C(R7)时，R3和R7可以共同构成一个包括A1和R3与之相连的碳原子在内的杂环；与结构式(II)的含内酰胺化合物偶合，形成中间体化合物；和(2)通过使中间体化合物与有机硅化合物反应而环化得到式(Q-L1)-L-(L2-B)化合物、或它的被保护形式、盐、药学上认可的盐、生物可水解酯或其溶剂化物；其特征在于(I)Q有下式(I)结构其特征在于(A)(1)A1是N或C(R7)；其中(a)R7是氢、羟基、烷氧代、硝基、氰基、卤素、烷基或-N(R8)(R9)，而(b)R8和R9各自是R8a；其中R8a是氢、烷基、链烯基、碳环、或杂环；或者，R8和R9共同构成一个包括与它们相连的氮原子在内的杂环；(2)A2是N或C(R2)；其中R2是氢或卤素；(3)A3是N或C(R9)；其中R5是氢；(4)R1是氢、烷基、杂烷基、碳环、杂环、烷氧代、羟基、链烯基、芳基烷基或-N(R8)(R9)；(5)R3是氢、卤素、烷基、碳环或杂环；(6)R4是羟基；(7)R6是氢、卤素、硝基、肼基、烷氧代氨基或-N(R8)(R9)；(B)和(1)当A2是C(R2)时，R2和R3可以共同构成-O-(CH2)n-O-，其中n是1至4；(2)当A3是C(R5)时，R4和R5可以共同构成杂环；和(3)当A1是C(R7)时，R3和R7可以共同构成一个包括A1和与R3相连的碳原子在内的杂环；(C)条件是R1、R3或R6与L1是共价连接；(II)B具有下式(II)结构：其特征在于(A)R10是氢、卤素、烷基、链烯基、杂烷基、碳环、杂环、R8-O-、R8CH＝N-、(R8)(R9)N-、R17-C(＝CHR20)-C(＝O)NH-、R17-C(＝NO-R19)-C(＝O)NH-或R18-(CH2)m-C(＝O)NH-；其中(1)m是0-9的整数；(2)R17是氢、烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、碳环或杂环；(3)R18是R17、Y1或CH(Y2)(R17)；(4)R19是R17、芳烷基、杂芳基烷基、-C(R22)(R23)-COOH、-C(＝O)O-R17或-C(＝O)NH-R17，其中R22和R23各自是R17或共同构成一个包括与R22和R23相连的碳原子在内的碳环或杂环；(5)R20是R19、卤素、-Y1或-CH(Y2)(R17)；(6)Y1是-C(＝O)OR21、-C(＝O)R21、-N(R24)R21、-S(O)pR29或-OR29；Y2是Y1或-OH、-SH或-SO3H；(a)p是0-2整数；(b)R24是氢；烷基；链烯基；杂烷基；杂烯基；碳环；杂环；-SO3H；-C(＝O)R25；或当R18是-CH(N(R24)R21)(R17)，R24包括与R21相连形成杂环的部分；和(c)R25是R17、NH(R17)(R26)、O(R26)或S(R26)；其中R26是烷基、链烯基、碳环、杂环或当R25是-N(R17)(R26)时，R26可为与R17相连形成杂环的部分；和(7)R21是R29或氢；其中R29是烷基；链烯基；芳烷基；杂烷基；杂烯基；杂芳基烷基；碳环；杂环；或当Y是-N(R24)R21，R21是R29时，R21和R24共同构成一个包括与R24相连的氮原子在内的杂环；(B)R11是氢、卤素、烷氧代或R27C(＝O)NH-，其中R27是氢或烷基；(C)键“a”是单键或没有；键“b”是单键、双键或没有；但“a”和“b”同时没有除外；(D)R12是-C(R8)-或-CH2-R28；其中R28是C(R8)、-O-或-N-，R28直接与式(II)中的N连接形成5元环；但除外的是若没有键“a”，R12是(1)-C(R8)(X1)-其中(a)X1是-R21；OR30；-S(O)rR30；其中r是0-2的整数；-OC(＝O)R30；或-N(R30)R31；和(b)R30和R31各自是烷基、链烯基、碳环或杂环；或R30和R31共同构成一个包括与R30和R31相连的氮原子在内的杂环；或(2)-CH2-R32-；其中R32是-C(R8)(R21)、-O-基片-NR8，R32直接与式(II)中的N11相连形成5元环；(E)(1)若键“b”是单键，R13是-CH(R33)；或若没有键“a”，R13是-C(O)NHSO2-；若R14含R36部分，R13是-C*(R33)-；其中R33是氢或COOR46，其中R46是氢、烷基或链烯基，C*与R36连接形成三元环；(2)若键“b”是双键，R13是-C(R33)＝；或(3)若没有键“b”，R13是氢、-SO3H、-PO(OR34)OH、-C(O)NHSO2N(R34)(R35)、-OSO3H、-CH(R35)COOH或-OCH(R34)-COOH；其中R34是氢、烷基、链烯基、碳环或杂环；R35是氢、烷基、链烯基或-NHR8；或若R13是-C(O)NH-SO2N-(R34)(R35)，R34和R35共同构成一个包括与R34和R35相连的氮原子在内的杂环；和(F)(1)若没有键“a”或“b”，R14是共价键；(2)若键“a”或“b”是单键，R14是-W-C＝C(R8a)R37或-W-C＝C(R36)R37；或(3)若键“a”是单键，“b”是双键，R14是-C(R8)(R38)-W-C-R37；-W-C(R8)(R38)-C-R37；或-W-CR37；(4)其中(a)W是O；S(O)s，其中s是0-2的整数；或为C(R38)，其中R38是氢、烷基或烷氧代；(b)R36是氢；烷基；链烯基；-COOH；或若R13是-C*(R33)，R36可与C*相连形成三元碳环；(c)R37是共价键、烷基、链烯基、碳环或杂环；和(d)C直接与R13相连形成5-或6-元环；和(III)(A)L是-C(＝Z)-；-S(O)v-；-N(R44)-；-N+(R44)(R45)-；-N(R44)-N(R44)-；-O-；＝N-或共价键；L与L3和L4连接；其中(1)Z是O、S或+N(H)2；(2)v是0，1或2；(3)R44是氢、取代或未取代的低级烷基、芳基、酰基、羟基、烷氧代、芳基氧代或酰基氧代；和(4)R45是氢、未取代或取代的低级烷基，或是取代或未取代的芳基；(B)L1是L3或R15L3；其中(1)当L是-C(＝Z)-时，L3是共价键、氧、硫或氮；当L不是-C(＝Z)-时，L3是共价键；(2)R15是烷基、链烯基、杂烷基、杂环、碳环或R15与L3一起形成杂烷基或杂环；和(3)L1与Q在R1、R3或R6连接点处连接，它是共价键；(C)L2是L4、-X2t-R39-L4；其中(1)当L是-C(＝Z)-时，L4是共价键、氧、硫或氮；当L不是-C(＝Z)-时，L4是共价键；(2)X2是氧或S(O)v，其中v是0、1或2；(3)X3是氮；-N+(R41)(R42)-；或R43-N(R41)-；通过单键或双键与R14相连；或若R14是共价键，X3通过单键或双键与B相连；其中(a)R40是R8；-OR8；或-C(＝O)R8；(b)R41和R42各自是烷基、链烯基、碳环、杂环；或若R6是R16X，则R41和R42与“Q”可一起可形成如R16所述的杂环；(c)R43是N(R41)、氧或硫；(4)t是0或1；(5)R39是烷基、链烯基、杂烷基、杂烯基、碳环或杂环；和(6)(a)若键“a”或“b”没有，则L2直接与R12或R13连接；(b)若键“a”和“b”都没有，则L2直接与R14连接；(D)条件是若L1、L2和R37各自是共价键，则L不是共价键；或其被保护形式、药学上认可的盐、可生物水解酯或其溶剂化物。