[发明专利]4a,5,9,10,11,12－六氢－6H－苯并呋喃并[3a,3,2－ef][2]苯并吖庚因衍生物的制备方法

摘要

提供了一种制备4a，５，９，１０，１１，１２－六氢－６Ｈ－苯并呋喃并［３，２－ef］［２］苯并吖庚因的方法，它能经新的溴－Ｎ－去甲基雪花胺（４）和新的溴代雪花胺（５）来有利地制备雪花胺（６）。在本方法中，化合物（２）氧化环合成化合物（３）。化合物（３）由Ｌ－selektrides非对映立体选择性地还原，成为新的溴－Ｎ－去甲基雪花胺（４），其中不生成可检测量的表溴－Ｎ－去甲基雪花胺。新的溴化雪花胺（５）由甲基化制得，由甲基化产物分离溴（＋／－）雪花胺而制得（６）。纯对映体的存在可通过作为手性酸（尤其是酒石酸）的盐的沉淀来证明。以下反应模式中表示的本方法在各阶段均具有高的产率和纯的产物，因而能以工业规模实施。

主权项

1．选自下列通式的4a,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并吖庚因衍生物或其盐的制备方法，和其中R2、R4、X1和X2可相同或不同，并且是氢、氟、氯、溴、碘、羟基或烷氧基、未取代的或被至少一个卤原子取代的低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳烷基磺酰基和芳基磺酰基；Y1和Y2相同或不同，并且是氢、氟、氯、溴、碘、羟基或烷氧基、未取代的或被至少一个卤原子取代的低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、芳基、芳烷基、芳氧烷基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳烷基磺酰基和芳基磺酰基或共同为=O(酮)；A是未取代的或被下列基团单取代的苯核：低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、烷氧基、氟、氯、溴、碘、被至少一个卤原子取代的烷基、芳烷基、羟基、伯氨基、仲氨基、叔氨基、硝基、腈基、烷氨基、芳氨基、醛基、羧基或羧基的衍生物；Z-是药用有机酸或无机酸的阴离子；且R5为氢原子、甲酰基、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或芳烷基磺酰基；其特征在于，(A)使通式(Ⅲ)的一种化合物其中R1和R2选自氢、未取代的或被至少一个卤原子取代的烷基、链烯基、芳基、芳基羰基、芳烷基、烷基羰基和芳烷基羰基；且其中X1选自氢、氟、氯、溴、碘及叔丁基；(B)与通式(Ⅳ)的化合物缩合，其中R3选自氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基和芳烷基羰基，R3基团是被至少一个卤原子取代；得到一种通式(Ⅴ)的化合物，通式(Ⅴ)中R1-R4、X1和X2的定义与上述的相同，使所得缩合产物(Ⅴ)(Shiff碱)还原，且如果R4为氢，则将一种N-保护基任选引入通式(Ⅴ)的化合物；(C)其特征还在于，通过与一种碱和一种氧化剂反应，将这样得到的通式(Ⅴ)化合物进行氧化环合，(D)其特征还在于，将所得其中Y2和Y2共同为=O(酮)的通式(Ⅰ)化合物用三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、三戊烷基硼氢化钾或三戊烷基硼氢化锂还原为通式(Ⅰ)的化合物，其中Y1为羟基，并且其特征还在于，将一种其中R4选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基和芳烷基的通式(Ⅰ)的外消旋化合物通过与一种手性酸结晶，拆分为相应的对映体。