[发明专利]苯并吡喃和苯并稠合化合物，其制备方法和它们作为白三烯B4(LTB4)拮抗剂的用途

摘要

本发明涉及下面式(I)的新的苯并吡喃和其它苯并稠合白三烯B4(LTB4)拮抗剂及其可药用盐，其中A1是O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；A2是下面的(a)、(b)或(c)；R1选自四唑基、羧基、顺式或反式-(CH2)m-CX1=CX2-CO2H、-(CH2)mCX3X4X5、-CO-NG1G2、下面的(d)和一个取代的5或6员芳香环，该芳香环中任意有一个或两个杂原子独立选自O、S和N；R2是氢、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基。本发明还涉及含有这些化合物或其可药用盐的药物组合物；以及涉及式(1A)的相应的中间体，及含有这类化合物的药物组合物，并涉及用这些化合物作为LTB4拮抗剂的方法。本发明的化合物具有抑制LTB4的作用，因此被用于治疗LTB4诱发的疾病如炎症，包括类风湿关节炎、骨关节炎、肠炎、牛皮癣和其它皮肤病如湿疹、红斑、瘙痒和痤疮、中风及其它类型的再灌注损伤、移植排异、自身免疫疾病、哮喘和其它由中性白细胞浸润引起的疾病。

主权项

A1是O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；A2是或R5选自基团：-(CH2)nCHX9X10、-(CH2)nX10、-O(CH2)qCHX9X10和-O(CH2)qX10；其中n为0、1、2或3；q为0、1或2；X9是氢、(C1-C6)烷基或任意取代的苯基；其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；X10是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、或下列任意取代的环之一：苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；其中任意取代的环是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的环：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基和任意取代的苯基；其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；R6和R7分别为氢、或(C1-C4)烷基、或R6和R7与连结它们的碳原子一起形成(C4-C7)环烷基；R1选自四唑基、羧基、顺或反-(CH2)m-CX1＝CX2-CO2H、-(CH2)mCX3X4X5、-CO-NG1G2、及任意有一个或两个杂原子任意独立选自O、S和N杂原子的取代的5或6员芳香环；其中m为0、1或2；Y是O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；X1和X2分别为氢或(C1-C6)烷基；X3和X4分别为氢或(C1-C6)烷基，或X3和X4与连结它们的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基；X5是羟基、羧基、四唑基或-CO-NG3G4；X6是羧基、四唑基、CH2OH或-CO-NG5G6；G1、G2、G3、G4、G5和G6分别选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、苯基磺酰基、羟基、苯基和(Q1)a-取代的苯基；其中a为1或2；每个Q1分别选自氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；取代的5或6员芳香环是被一个下列取代基取代：羧基、四唑基、-CO-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)和-N(H)(CO-OX7)，和被一个或两个独立选自下列取代基的基团取代：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；其中X7是氢、-CH2F、-CHF2、-CF3、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或下列任意取代的环之一：苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；其中任意取代的环是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的环：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基和任意取代的苯基；其中任意取代的苯基是被一个或两个独立选自下列基团的取代基任意取代的苯基：氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；R2是氢、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基；条件是：G1和G2不同时为羟基；G3和G4不同时为羟基；G5和G6不同时为羟基；当R1是在1-位或2-位时，R1不是被羧基、四唑基或-CO-NH-SO2-X7取代的苯基；以及当R1是在1-位或2-位时，R1不是羧基、顺式或反式-(CH2)m-CX1＝CX2-CO2H、-(CH2)m-CX3X4X5或其中X6是羧基、四唑基或CO2H。