[发明专利]用作酶抑制剂的芳族杂环衍生物

摘要

本发明揭示了式(Ⅰ)的涉及作为凝血酶的强特异性抑制剂的肽醛类,它们的药学上可接受的盐类,它们的药学上可接受的组合物,以及将它们用作治疗哺乳动物中以异常的血栓形成为特征的疾病的方法。

主权项

1.一种具有以下结构式的化合物：其中(a)X选自-S(O)2-、-N(R’)-S(O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-NH-C(＝O)-、-P(O)(R″)-和直接连接键，其中的R’是氢、1至约4个碳原子的烷基、约6至14个碳原子的芳基或约6至16个碳原子的芳烷基，R＂是NR’、OR’、R’或SR’，条件是R″不是NH、OH、H或SH；(b)R1选自(1)1至约12个碳原子的烷基，(2)被约3至约8个碳原子的环烷基取代的1至约3个碳原子的烷基，环碳原子可以任选地被羟基、氨基、胍基、脒基或1至约3个碳原子的烷氧基或烷基所取代，(3)3至约15个碳原子的环烷基，环碳原子可以任选地被羟基、氨基、胍基、脒基或1至约3个碳原子的烷氧基或烷基所取代，(4)4至约10个环原子的杂环烷基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i是0、1或2，环碳原子可以任选地被羟基、1至约3个碳原子的烷氧基或烷基、氨基、胍基或脒基取代，(5)4至约10个环原子的杂环基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i是0、1或2，并包括基团，其中是3至6个碳原子的5至7员杂环，其中V是-CH2-，-O-，-S(＝O)-，-S(O)2-或-S-，环碳原子可以任选地被羟基、1至约3个碳原子的烷氧基或烷基、氨基、胍基或脒基取代，(6)可以任选地被约3至约8个碳原子的环烷基取代的2至6个碳原子的烯基，环碳原子可以任选地被羟基、氨基、胍基、脒基或1至约3个碳原子的烷氧基或烷基取代，(7)约6至约14个碳原子的芳基，可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(8)5至14个原子的杂芳基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i是0、1或2，可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(9)芳环上可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代的约7至15个碳原子的芳烷基，(10)6至11个原子的杂芳烷基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i是0、1或2，可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(11)芳环上可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代的约8至15个碳原子的芳烯基，(12)7至12个原子的杂芳烯基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和S(O)i，其中的i是0、1或2，可以任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(17)二氟甲基和1至约12个碳原子的全氟烷基，(18)约6至约14个碳原子的全氟芳基，(19)约7至15个碳原子的全氟芳烷基，(20)氢，其中Y1、Y2和Y3是(i)各自选自氢原子、卤原子、氰基、四唑基、氨基、胍基、脒基、甲基氨基和甲基胍基，-CF3、-CF2H、-CF2CF3、-CH(CF3)2，-C(OH)(CF3)2，-OCF3、-OCF2CF3、-OC(O)NH2、-OC(O)NHZ1、-OC(O)NZ1Z2、-NHC(O)Z1、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NZ1、-NHC(O)NZ1Z2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NHZ1、-C(O)OZ1、-P(O)3H、-P(O)3H2、-P(O)3(Z1)2、-S(O)3H、-S(O)mZ1、-Z1、-OZ1、-OH、-NH2、-NHZ1和-NZ1Z2，其中m是0、1或2，Z1和Z2各自选自1至约12个碳原子的烷基、约6至约14个碳原子的芳基、其中有1至约9个碳原子的约5至约14个原子的杂芳基、约7至约15个碳原子的芳烷基和约6至约11个原子的杂芳烷基(其中有约3至约9个碳原子)，或(ii)Y1和Y2同为-OC(Z3)(Z4)O-，其中Z3和Z4各自选自氢原子、1至约12个碳原子的烷基、约6至约14个碳原子的芳基、具有1至约9个碳原子的约5至约14个原子的杂芳基、约7至约15个碳原子的芳烷基、约6至约11个原子的杂芳烷基(其中有约3至9个碳原子)，条件是如果X不是直接连接键，则R1不是氢，(c)R2选自氢原子、1至约4个碳原子的烷基或约2至约4个碳原子的烯基；(d)R3选自下列基团和其中W为氮或碳；(e)Het选自下列基团和其中(1)R4选自(a)R1，-OR1，-NHR1，-S(O)nR1和卤素，其中n为0，1或2，R1是独立选择的，条件是R4不是樟脑衍生物或杂环基团，(b)被Z5取代的1至约12个碳原子的烷基，其中Z5选自羟基，卤素，-C(O)OH，-C(O)OR8，-S(O)3OH和-S(O)pR8，其中R8为1至约6个碳原子的烷基，p为0、1或2，(c)约3至约6个碳原子的烯基；(2)R5选自(a)氢，(b)1至约10个碳原子的烷基，(c)被约3至约8个碳原子的环烷基取代的1至约3个碳原子的烷基，(d)3至约6个碳原子的环烷基，(e)4至约6个环原子的杂环烷基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和-S(O)i-，其中的i各自是0、1或2，(f)4至约6个环原子的杂环基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和-S(O)i-，其中的i各自为0、1或2，通过环碳原子与Het连接，(g)可以任选地被3至约5个碳原子的环烷基取代的2至约6个碳原子的烯基，(h)可以任选地被Y1、Y2和/或Y3分别地单取代、二取代或三取代的芳基，(i)5至6个原子的杂芳基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和-S(O)i-，其中的i各自是0、1或2，任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(j)芳环上被Y1、Y2和/或Y3任选地单取代、二取代或三取代的约7至约10个碳原子的芳烷基，(k)6至9个原子的杂芳烷基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和-S(O)i-，其中的i各自是0、1或2，任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(1)芳环上任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代的8个碳原子的芳烯基，(m)7至8个原子的杂芳烯基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和-S(O)i-，其中的i各自是0、1或2，任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代，(n)卤素，(o)二氟甲基或1至3个碳原子的全氟烷基，(p)全氟苯基，(q)7至9约个碳原子的全氟芳烷基，(r)1至约10个碳原子的烷氧基；(3)R6选自(a)R1，-OR1，-NHR1，-S(O)nR1或卤素，其中n为0，1或2，R1独立地选择，条件是R6不是樟脑衍生物或杂环基团，(b)被Z6取代的1至约12个碳原子的烷基，其中Z6选自羟基，卤素，-OR9，-NHR9，-C(O)OH，-C(O)OR9，-S(O)2OH和-S(O)pR9，其中R9选自1至约12个碳原子的烷基，在环上被Y1，Y2和/或Y3任选地单取代，二取代或三取代的约6至约10个碳原子的芳基，在环上被Y1，Y2和/或Y3任选地单取代，二取代或三取代的约7至约12个碳原子的芳烷基，1至约9个碳原子的杂芳基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和-S(O)p-，环上被Y1、Y2和/或Y3任选地单取代、二取代或三取代；以及约2至约10个碳原子的杂芳烷基，环原子选自碳原子和杂原子，其中的杂原子选自氧、氮和-S(O)p-，在环上任选地被Y1、Y2和/或Y3单取代、二取代或三取代；以及(4)R7各选自R5的取代基，条件是R7不是卤素；以及它们的药学上可接受的盐类。