[发明专利]对映体纯3－氨基－1,2－二取代吡咯烷的立体选择性合成方法

摘要

本发明涉及一种杂环化合物，含五节环，不与其它环稠合，带一个氮原子作为唯一的环杂原子。（２Ｒ，３Ｒ）－３－氨基－１－苄基－２－甲基吡咯烷为合成新型抗精神病药物依莫必利的关键中间体，本发明以（Ｓ）－苹果酸为原料出发进行反式－（４Ｓ，５Ｒ）－１，５－二烷基－４－羟基－２－吡咯烷酮衍生物的不对称合成，其立体选择性为４∶１，进而合成对映体纯的顺式－（２Ｒ，３Ｒ）－３－氨基－１，２－二取代吡咯烷。本发明所提供的合成方法具有原料易得，目标产物产率高，且合成成本低。

主权项

1.对映体纯3-氨基-1，2-二取代吡咯烷的立体选择性合成方法，结构式为，R为C1～C8烃基或苄基，其特征在于：步骤1：(S)-苹果酸(1)与乙酰氯在40℃～52℃下反应2～4小时，减压浓缩后用二氯甲烷稀释，然后在30℃～40℃下与一种伯胺反应3～5小时，减压浓缩后再与乙酰氯在40℃～52℃下反应4～6小时，浓缩后经硅胶柱层析分离得化合物(2)，所说的伯胺为甲胺、苄胺或对-甲氧基苄胺；步骤2：化合物(2)在酸性条件下用甲醇或乙醇作溶剂，在40℃～60℃下反应4～7小时，减压浓缩后用苯稀释，再次浓缩后用硅胶柱层析分离得到化合物(3)，所说的酸性条件指的是直接加入盐酸或对-甲苯磺酸或由乙酰氯与作为溶剂的醇产生的氯化氢；步骤3：化合物(3)在乙醚或四氢呋喃中，在氧化银存在下与苄溴于20℃～30℃反应36～60小时，过滤后得化合物(4)步骤4：化合物(4)用硼氢化钠在甲醇或乙醇溶剂中于-20℃～0℃下反应10～30分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液后用二氯甲烷萃取、浓缩后用乙酸乙酯重结晶得到化合物(5)步骤5：化合物(5)在无水氯化钙存在下与苯亚磺酸在二氯甲烷中于20℃～40℃下反应4～9小时，浓缩和硅胶柱层析分离得化合物(6)步骤6：化合物(6)在无水氯化锌催化下与一种由C1～C8的碘代、溴代或氯代烃、苄基卤与金属镁制成的格氏试剂在二氯甲烷中于20℃～30℃下反应12～20小时。加氯化铵水溶液后用二氯甲烷萃取，经浓缩和硅胶柱层析后得到由R定义的化合物(7)，其中R的定义同上；步骤7：化合物(7)在钯-碳催化下、在甲醇或乙醇中，1～3atm的氢气氛和15℃～32℃下反应15～30小时，过滤、浓缩和硅胶柱层析后得到化合物(8)，其中R的定义同上；步骤8：化合物(8)与四氢铝锂在乙醚或四氢呋喃中，在35℃～67℃下反应2～15小时，依次加入水和氢氧化钠水溶液后，用二氯甲烷萃取、浓缩和硅胶柱层析后，得到化合物(9)，其中R的定义同上；步骤9：化合物(9)在二氯甲烷中，在一种碱和酯化催化剂4-二甲氨基吡啶存在下与一种磺酰氯于15℃～35℃下反应15～28小时，二氯甲烷萃取、浓缩和硅胶柱层析后得化合物(10)，其中R的定义同上；X为对-甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲磺酰基，所说的碱是叔胺；步骤10：化合物(10)与叠氮化锂或叠氮化钠在二甲基甲酰胺中于40℃～80℃下反应30～60小时，加入饱和食盐水后用乙醚萃取，浓缩和硅胶柱层析后得到化合物(11)，其中R的定义同上；步骤11：化合物(11)在乙醚或四氢呋喃中于35℃～67℃下用四氢铝锂还原3～15小时，依次加入水和氢氧化钠水溶液后，经过滤、浓缩和硅胶柱层析后得化合物(12)，其中R的定义同上。