[发明专利]作为速激肽受体拮抗剂的5－(4－取代的哌啶基－1)－3－芳基戊酸衍生物

摘要

式Ⅰ化合物,其N－氧化物,和其药用盐,其中Q1,Q2,Q3和Q4具有在说明书中给出的任何意义,是SP和NKA的非肽拮抗剂,用于治疗哮喘等。也公开了药物组合物,制备式(Ⅰ)化合物的方法和中间体。

主权项

1.式I化合物：其中Q1是选自式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If，Ig，Ih，Ij，Ik，Im，In，Ip，Iq，Ir，Iu，Iv，Iw和Ix的基团：其中对于基团Ia，Za是氮或基团CRad，其中Rad是氢或Rad与Rac和存在的碳-碳键一起形成双键；Raa是Ar或Het；Rab是氢而Rac是氢或羟基或Rac与Rad和存在的碳-碳键一起形成双键，或Rac与Rad一起形成二价基-(CH2)j-，其中j是1至5的整数；或Rab与Rac一起形成二价基-(CH2)k-，其中k是2至6的整数；或Rab与Rac一起是氧代基或式＝N-O-(CH2)q-NRaeRaf的二烷基氨基烷氧基亚氨基，其中q是整数2或3，而Rae和Raf独立地是氢或(1-4C)烷基，或基团RacRaf是吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代；对于式Ib，Zb是取代的亚氨基RbaN或RbaCH2N，其中Rba是(3-7C)环烷基，Ar，Het，Ar(羰基)，Het(羰基)，CH2NRbeRbf，C(＝O)NRbcRbf，CH2C(＝O)NRbeRbf；或Zb是二取代的亚甲基Rbb(CH2)p-C-Rbc其中Rbb是Ar或Het；p是整数0或1；而Rbc是氢，羟基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷酰氧基，COORbd(其中Rbd是氢或(1-3C)烷基)，氰基，CH2NRbcRbf，C(＝O)NRbeRbf，NRbeRbf，或SRbg，其中Rbe和Rbf独立地是氢，(1-4C)烷基，(1-4C)羟基烷基或(1-4C)烷酰基，或基团NRbeRbf是吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代；而Rbg是氢或(1-4C)烷基；或Rbe与其所连的碳原子和在哌啶环上相邻的碳原子一起形成双键；或Zb是二取代的亚甲基RbhCRbi形成螺环，其中Rbh是被邻位取代基二基Xb至Rbi粘结的苯基，其中苯基Rbh可以进一步带有选自卤素，(1-3C)烷基，(1-3C)烷氧基，羟基，(1-3C)烷硫基，(1-3C)烷基亚磺酰基和(1-3C)烷基磺酰基的取代基；二价基团Xb是亚甲基，羰基或磺酰基；Rbi是氧基或式-NRbj-的亚氨基，其中Rbj是氢或(1-3C)烷基；对于式Ic，Rca是Ar或Het；而Zc是氧代基，硫代基，亚磺酰基，磺酰基或式-NRcb-的亚氨基，其中Rcb是(1-3C)烷基或RccRcdN-(CH2)q-，其中q是整数2或3，且其中Rcc和Rcd独立地是氢或(1-3C)烷基或基团RccRcdN是吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代；对于式Id，Rda是1，2或3；对于式Ie，Je是氧，硫或NRea，其中Rea是氢或(1-3C)烷基；Reb是氢，可以带有羟基取代基和/或一至三个氟取代基的(1-6C)烷基，(3-6C)烯基(其中乙烯基碳不连接在氮上)，2-羟基乙基，(3-7C)环烷基，Ar或Het；Rcc是氢，可以带有羟基取代基和/或一至三个氟取代基的(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(1-5C)烷氧基(只有当Jc是氧时)，(3-6C)环烷氧基(只有当Jc是氧时)，或含有0至7个碳原子的式NRedRee氨基，其中各个Red和Ree独立地是氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRcdRee是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；对于基团If，Jf是氧，硫或NRfa，其中Rfa是氢或(1-3C)烷基；Lf是二价烃基，其中1-位连接到带有基团Jf的碳原子上，二价基团Lf选自三亚甲基，顺式-亚丙烯基，四亚甲基，顺式-亚丁烯基，顺式亚丁-3-烯基，顺式，顺式-亚丁二烯基，五亚甲基和顺式-亚戊烯基，该二价基团Lf可带有一或二个甲基取代基；对于式Ig，Zg是可带有一个或多个选自如下取代基的(1-8C)烷基或(3-8C)环烷基，所述取代基包括：卤素，(3-6C)环烷基，氰基，硝基，羟基，(1-4C)烷氧基，(1-5C)烷酰氧基，芳酰基，杂芳酰基，氧代基，亚氨基(可以带有(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(1-5C)烷酰基或芳酰基取代基)，羟基亚氨基(该羟基亚氨基在氧原子上可带有(1-4C)烷基或苯基取代基)，式NRgaRgb的氨基，式NRgcRgd的氨基，式C(＝NRgg)NRgeRgf的脒基，和式CON(ORgh)Rgi的氨基甲酰基，但不包括其中羟基和氧代基，取代基一起形成羧基的任何基团，其中式NRgaRgb的氨基含有0至7个碳原子且各个Rga和Rgb独立地是氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRgaRgb是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；且其中Rgc是氢或(1-3C)烷基而Rgd是(1-5C)烷酰基，芳酰基或杂芳酰基；或Rgd是式C(＝Jg)NRgeRgf的基团，其中Jg是氧，硫，NRgg或CHRgj；且其中氨基NRgeRgf含有0至7个碳原子，各个Rge和Rgf独立地是氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRgeRgf是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)，或Rge是氢或(1-4C)烷基，而Rgt与Rgg一起形成亚乙基或三亚甲基；Rgg是氢、(1-4C)烷基或与Rgf一起形成亚乙基或三亚甲基；Rgf是氰基，硝基或SO2Rgk，Rgk是(1-4C)烷基或苯基；Rgh和Rgi独立地是(1-3C)烷基；其中作为Zg上的取代基或由Zg上的取代基形成的环状基团可以带有一个或多个(1-3C)烷基在碳原子上作为进一步的取代基；其中作为基团Zg的一部分的芳基或杂芳基可以带有一个或多个卤素，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，氰基，三氟甲基或硝基取代基；对于式Ih，Gh表示单键，双键或二价烃基团；如果Gh表示双键，则Jh表示通过单键连接到环上的基团，或者，另外，由双键连接的基团；Mh表示杂原子，取代的杂原子，或单键；而Lh表示其中1-位连接Mh的烃基；其中Gh，Jh，Mh和Lh的值选自(a)Gh是单键；Jh是氧代基或硫代基；Mh是氧，硫或NRha；而Lh是Lha；(b)Gh是单键；Jh是NRhb；Mh是NRha：而Lh是Lha；(c)Gh是双键：Jh是ORha，SRha或NRhcRhd；Mh是氮；而Lh是Lha；(d)Gh是可以带有一个或两个甲基取代基的亚甲基；Jh是氧代基，硫代基或NRhc；Mh是氧，硫，亚磺酰基，磺酰基或NRha；而Lh是Lhb；(e)Gh是单键；Jh是氧代基，硫代基或NRhc；Mh是氮；而Lh是Lhc；(f)Gh是可以带有(1-3C)烷基取代基的次甲基；Jh是氧代基或硫代基或NRhc；Mh是氮；而Lh是Lhd：(g)Gh是可以带有一个或两个甲基取代基的顺式-亚乙烯基；Jh是氧代基，硫代基或NRhe；Mh是氮；而Lh是Lhe；(h)Gh是单键；Jh是氧代基或硫代基；Mh是单键；而Lh是Lhf；其中Rha是氢或(1-3C)烷基；Rhb是氢，(1-3C)烷基，氰基，(1-3C)烷基磺酰基或硝基；Rhc和Rhd独立地是氢或(1-3C)烷基，或基团NRhcRhd是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；Rhc是氢或(1-3C)烷基，而Lha是亚乙基，顺式-亚乙烯基，三亚甲基或四亚甲基，该基团Lha本身可以带有一个或两个甲基取代基；Lhb是亚乙基或三亚甲基，该基团Lhb本身可以带有一个或两个甲基取代基；Lhc是丙-2-烯-1-亚-3-基，该基团Lhc本身可以带有一个或两个甲基取代基；Lhd是顺式-亚乙烯基，该基团Lhd本身可以带有一个或两个甲基取代基；Lhe是次甲基，该基团Lhc本身可以带有(1-3C)烷基取代基；而Lhf是4-氧杂丁烷-1，4-二基；对于式Ij的基团，Xj是(1-6C)烷基，-CH2ORja，-CH2SRja，-CH2S(O)Rjg，-CH2S(O)2Rjg，-CORja，-COORja，-C(＝Jja)NRjbRjc，-C(Rja)(ORjd)(ORjc)，-CH2N(Rja)C(＝Jja)Rjf，-CH2N(Rja)COORjg或-CH2N(Rja)C(＝Jja)NRjbRjc；Bj是直接键而Lj是其中1-位连接Bj的烃基链，L1选自三亚甲基，四亚甲基，顺式-1-亚丁烯基和顺式，顺式-亚丁二烯基；或Bj是N(Rjh)而Lj是选自亚乙基，三亚甲基和顺式-亚乙烯基的烃基链、或Bj是N而Lj是其中1-位连接Bj的烃基链，Lj是顺式，顺式-丙-2-烯-1-亚-3-基；Jj和Jja独立地是氧或硫；Rja，Rjf和Rjh独立地是氢或(1-6C)烷基；Rjh和Rjc独立地是氢或(1-6C)烷基；或基团NRjbRjc是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；Rjd和Rje独立地是(1-3C)烷基或一起形成选自亚乙基和三亚甲基的二价烃基；Rjg是(1-6C)烷基；其中在Xj部分中任何(1-6C)烷基基团可以被一个或两个选自如下的取代基取代，取代基为羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)酰氧基，(1-3C)烷氧羰基，NRjhRjj，和C(＝O)RjhRjj其中Rjh和Rjj独立地是氢(1-4C)烷基，(1-4C)羟基烷基或(1-4C)烷酰基，或基团NRjhRjj是吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代；且对于式Ik，Zk是连接式II基团的氮原子，其中E1，E2，E3和E4形成二价四员链(-E1＝E2-E3＝E4-)，其中各个E1，E2，E3和E4是次甲基；或其中一个或两个E1，E2，E3和E4是氮而余下的E1，E2，E3和E4是次甲基；还可以其中是次甲基的一个或多个E1，E2，E3和E4可带有卤素，(1-3C)烷基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷硫基，(1-3C)烷基亚磺酰基或(1-3C)烷基磺酰基取代基；且其中基团Fk，Gk，和Ik(Xk)选自(a)Gk是直接键，Ik(Xk)是具有式＝C(Zk)-的基团而Fk是选自-CH＝和-N＝的基团；(b)Gk是直接键，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基团而Fk是选自-N(Rkf)-，-CH2-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-N(Rkf)-和-CH＝N-的基团；(c)Gk是具有式-CH2-的基团，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基团而Fk是选自-CH2-，和-N(Rkf)-的基团；和(d)Gk是选自-CH2-，CH2-CH2-，-CH＝CH-，和-N＝CH-的基团，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基团而Fk是直接键；其中Jk是氧或硫；Zk是-ORka，-SRka，-CORka，-COORka，-C(-Jka)NRkbRkc或-C(Rka)(ORkd)(ORke)；Jka是氧或硫；Rka和Rkf独立地是氢或(1-6C)烷基；Rkb和Rkc独立地是氢或(1-6C)烷基；或基团NRkbRkc是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；Rkd和Rke独立地是(1-3C)烷基或Rkd和Rke一起形成亚乙基和三亚甲基；或Zk是选自邻苯二甲酰亚氨基，丁二酰亚氨基，马来酰亚氨基，戊二酰亚氨基，和3-氧杂，3-硫杂，3-氮杂戊二酰亚氨基，其中亚氨基可带有一个或多个(1-3C)烷基取代基，并且，另外，邻苯二甲酰亚氨基的芳基部分可带有一个或多个卤素，羟基或(1-3C)烷氧基取代基；对于基团Im，Rma和Rmb是Ar或Het而Rmc选自羟基，(1-3C)烷氧基，和(1-3C)酰氧基；或Rma是(Ar)oxy或(Het)oxy，和Rmb和Rmc是氢；对于式In，Xn选自氢，羟基，(1-3C)烷氧基，和(1-3C)酰氧基；对于式Ip，Rpa和Rpb独立地选自氢，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)酰氧基，卤素，氰基，和三氟甲基；对于式Iq，Rqa-Rqd独立地选自氢，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)酰氧基，卤素，氰基，和三氟甲基；对于式Iu，Ju是氧或硫；Rua-Rud独立地选自氢，羟基，(1-4C)烷基，(1-4C)羟基烷基和(1-4C)酰氧基，或基团NRuaRub或基团NRucRud是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代；对于式Iw，w是1，2，或3；且其中对于基团Q1，Ar是苯基或九或十个环原子的邻位稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳香的，该基团Ar可以是未取代的或可以带有一个或多个选自卤素，氰基，三氟甲基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，亚甲二氧基，羟基，巯基，-S(O)nRxa，(1-5C)烷酰基，(1-5C)烷酰氧基，硝基，NRxbRxc，NRxdRxe，C(＝NRxf)NRxgRxh，CONRxbRxc，和COORxj，其中n是整数0，1或2；Rxa是(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基或苯基(该苯基可带有卤素，三氟甲基，(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基取代基)；基团NRxbRxc含有0至7个碳，且各个Rxb和Rxc独立地是氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRxbRxc是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；其中Rxd是氢或(1-4C)烷基且Rxe是(1-5C)烷酰基，苯甲酰基；或式C(＝Jx)NRxgRxh，其中Jx是氧，硫，NRxf或CHRxf；Rxf是氢，(1-5C)烷基或与Rxg一起形成亚乙基或三亚甲基二价基团，该基团NRxgRxh含有0至7个碳，各个Rxg和Rxh独立地是氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRxbRxh是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；或Rxg与Rxf一起形成亚乙基或三亚甲基二价基团而Rxh是氢或(1-5C)烷基；Rxi是氰基，硝基，(1-5C)烷基磺酰基或苯磺酰基；且Rxj是氢，(1-5C)烷基或苄基；而Het是通过含有五或六个由碳和一至四个选自氧，硫和氮组成的环原子的单环芳环的环碳原子连接的基团(或其稳定的N-氧化物)，或通过稠合亚丙烯基，三亚甲基，四亚甲基或苯并-二价基衍生的邻位稠合的双环杂环，该基团Het可以是未取代的或可以在碳上被有关或多个对于Ar定义的取代基取代，并可以在氮上被(1-3C)烷基取代；Q2是可以带有选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基和亚甲二氧基的一或两个取代基的苯基；或Q2是噻吩基，咪唑基，苯并[b]噻吩基或萘基，它们任何一个可以带有卤素取代基；或Q2是联苯基；或Q2是在1-位带有苄基取代基的碳-连接的吲哚基；Q3是氢，或(1-4C)烷基；且Q4是-OR2或-NR3R4；其中R2是氢，(1-6C)烷基，(3-7C)环烷基，芳基(1-3C)烷基或杂芳基(1-3C)烷基，其中芳基或杂芳基可以带有一个，两个或三个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-S(＝O)2NR5R6，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，和亚甲二氧基的取代基，且进一步地其中任何芳基乙基，芳基丙基，杂芳基乙基或杂芳基丙基可以在芳基或杂芳基的位置被选自氧代基，和＝NOR11的基团任选地取代；R3和R4独立地选自氢，(1-8C)烷基，降冰片基，金刚烷基，奎宁环基，(1-6C)烷氧基，(3-7C)环烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基，1-苄基哌啶基，4，5-二氢噻唑基，3，4，5，6-四氢苯基，芴基，5-氧代-4，5-二氢吡唑-3-基，芳基，杂芳基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基亚磺酰基，杂芳基磺酰基，1-苯基-4，5-二氢吡唑-3-基，1-苄基吡咯烷-3-基，和式VII的基团；其中(1-8C)烷基可以被一个，两个或三个选自羟基，氧代基，＝NOR11，氨基，吡咯烷基，1-甲基吡咯烷基，哌啶基，(1-3C)烷氧基，(1-4C)烷酰基，(1-3C)烷氧羰基，(3-7C)环烷基，金刚烷基，降冰片基，奎宁环基，四氢呋喃基，4，5-二氢噻唑基，3，4，5，6-四氢苯基，芴基，5-氧代-4，5-二氢吡唑-3-基，芳基和杂芳基的基团取代；进一步地其中芳基，杂芳基，或式VII基团可以带有一个，两个或三个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，(1-4C)烷酰基，C(＝O)OR5，-S(＝O)2NR5R6，-S(＝O)NR5R6，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，和亚甲二氧基的取代基；条件是R3和R4不都选自(1-6C)烷氧基；或-NR3R4一起代表选自哌嗪基，吡咯烷基，哌啶子基，1，2，3，6-四氢吡啶基，1，2，3，4-四氢喹啉基，和1，2，3，4四氢异喹啉基的环状氨基，该环状氨基可以带有一个或两个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-4C)烷酰基，(1-3C)烷基，氰基，-S(＝O)2NR5R6，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，CH2N(R7)C(＝O)R8，吡咯烷基，2-(硫代基)吡咯烷基，哌啶基，吡啶基，吗啉代羰基，哌啶子基羰基，2-氧代-苯并咪唑烷-1-基，苯基，苄基，乙酰氨基甲基，和亚甲二氧基的取代基；其中任何苯基或苄基的苯基部分可以任选地带有一个，两个或三个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，或氰基的取代基；或-NR3R4一起代表选自式VIII，IX，和X的氨基基团。E选自-O-，-S-，-N(R14)-，-S(＝O)-和-S(O)2-；m是1或2；且R5-R11独立地选自氢和(1-3C)烷基或在式Ia-Ix中由Δ指示的Q1的氮原子(或当Za是氮时，Q1的碱性哌嗪基氮)的N-氧化物；或其药用盐；或其季铵盐，其中在式Ia-Ix中由Δ指示的Q1的氮原子(或当Za是氮时，Q1的碱性哌嗪基氮)是四配价铵氮，其中在氮上第四基团R1是(1-4C)烷基或苄基，且相关的相反离子A是药用阴离子。