[发明专利]法呢基蛋白转移酶抑制剂

摘要

本发明涉及能抑制法呢基蛋白转移酶(FT酶)和致癌基因蛋白Ras的法呢基化的化合物。本发明进一步涉及含有本发明化合物的化疗组合物,以及法呢基蛋白转移酶和致癌基因蛋白Ras的法呢基化的抑制方法。

主权项

1.能抑制法呢基蛋白转移酶的式A化合物或其旋光异构体或其药物上可接受的盐：式中：R1a和R1b独立地选自：a)氢，b)芳基、杂环、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2N-C(O)-、CN、NO2、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2、或R11OC(O)NR10-，c)未取代或取代的C1-C6烷基，其中在取代的C1-C6烷基上的取代基选自未取代的或取代的芳基、杂环基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2N-C(O)-、CN、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2、和R11OC(O)NR10-；R2和R3独立地选自：H、未取代或取代的C1-C8烷基、未取代或取代的C2-C8链烯基、未取代或取代的C2-C8炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环或其中，取代基是由下列基团中的1个或多个基团取代的：1)未取代或被下列基团取代的芳基或杂环：a)C1-C4烷基，b)(CH2)pOR6，c)(CH2)pNR6R7，d)卤素，e)CN，2)C3-C6环烷基，3)OR6，4)SR6a，S(O)R6a，SO2R6a，15)N3，或16)F；或R2和R3连在同一碳原子上合在一起形成-(CH2)u-，其中一个碳原子任选地由选自O、S(O)m、-NC(O)-和-N(COR10)-的基团代替；R4和R5独立地选自H和CH3；且R2、R3、R4和R5中任何2个任选地连在同一碳原子上；R6、R7和R7a独立地选自：H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、杂环、芳基、芳酰基、杂芳酰基、芳基磺酰、杂芳基磺酰，这些基团可以是未取代的或是由下列基团取代的：a)C1-C4烷氧基，b)芳基或杂环，c)卤素，d)HO，f)-SO2R11，或g)N(R10)2；或R6和R7可以连接在一个环中；R7和R7a可以连接在一个环中；R6a选自：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、杂环、芳基，这些基团可以是未取代的或是用下列基团取代的：a)C1-C4烷氧基，b)芳基或杂环，c)卤素，d)HO，f)-SO2R11，或g)N(R10)2；R8独立地选自：a)氢，b)芳基、杂环、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、全氟烷基、F、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2NC(O)-、R102N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2，或R11OC(O)NR10-，和c)未取代的或被下列基团取代的C1-C6烷基：芳基、氰基苯基、杂环、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、全氟烷基、F、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NH-、(R10)2NC(O)-、R102N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2，或R10OC(O)NH-；R9选自：a)氢，b)C2-C6链烯基、C2-C6炔基、全氟烷基、F、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2NC(O)-、R102N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2，或R11OC(O)NR10-，和c)未取代的或被下列基团取代的C1-C6烷基：全氟烷基、F、Cl、Br、R10O-，R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2NC(O)-、R102N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2、或R11OC(O)NR10-；R10独立地选自氢、C1-C6烷基、苄基和芳基；R11独立地选自C1-C6烷基和芳基；A1和A2独立地选自：一个键、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、O、-N(R10)-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)2-、或S(O)m；V选自：a)氢，b)杂环，c)芳基，d)C1-C20烷基，其中有0-4个碳原子被选自O、S和N的杂原子置换，和e)C2-C20链烯基。其条件是：如果A1是S(O)m，则V不是氢；如果A1是一个键，n是0，且A2是S(O)m，则V不是氢；W是杂环；X是-CH2-、-C(＝O)-、或-S(＝O)m-；Y是未取代的或取代的芳基，或未取代的或取代的杂环，其中取代的芳基或取代的杂环被1个或多个下列基团取代：1)未取代的或被下列基团取代的C1-C4烷基：a)C1-C4烷氧基，b)NR6R7、c)C3-C6环烷基，d)芳基或杂环，e)HO，f)-S(O)mR6a，或g)-C(O)NR6R7，2)芳基或杂环，3)卤素，4)OR6，5)NR6R76)CN，7)NO2，8)CF3，9)-S(O)mR6a，10)-C(O)NR6R7，或11)C3-C6环烷基；m是0、1或2；n是0、1、2、3或4；p是0、1、2、3或4；q是1或2；r是0-5，其条件是当V是氢时r是0；s是0或1；t是0或1；和u是4或5。