[发明专利]咪唑化合物及制备方法和用途

摘要

作为细胞因子抑制剂用于治疗的新的1，4，5-取代的咪唑化合物和组合物。

主权项

1.式(I)化合物或其可药用的盐：其中R1是4-吡啶基或4-嘧啶基环，该环被NHRa取代并可任选地被另外一个独立选自下述的取代基取代：C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、CH2OR12、氨基、单和双C1-6烷基取代的氨基、N(R10)C(O)Rb或NHRa；Ra是苯基、萘基、苯基C1-6烷基、萘基C1-6烷基、吡咯烷基、哌啶、吗啉代、四氢吡喃、四氢噻喃、四氢噻喃亚磺酰基、四氢噻喃磺酰基、胡椒基、吡咯烷基C1-6烷基、哌啶C1-6烷基、吗啉代C1-6烷基、四氢吡喃C1-6烷基、四氢噻喃C1-6烷基、四氢噻喃亚磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基、胡椒基C1-6烷基、咪唑、吲哚、吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、苯并咪唑、咪唑C1-6烷基、吲哚C1-6烷基、吡咯C1-6烷基、吡唑C1-6烷基、呋喃C1-6烷基、噻吩C1-6烷基、喹啉C1-6烷基、异喹啉C1-6烷基、喹唑啉基C1-6烷基、吡啶C1-6烷基、嘧啶C1-6烷基、噁唑C1-6烷基、噻唑C1-6烷基、噻二唑C1-6烷基、三唑C1-6烷基或苯并咪唑C1-6烷基，这些基团均可被任选取代；Rb是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、萘基、苯基C1-4烷基、萘基C1-4烷基、吡咯烷基、哌啶、哌嗪、吗啉代、四氢吡喃、咪唑烷、吡咯烷基C1-4烷基、哌啶C1-4烷基、哌嗪C1-4烷基、吗啉代C1-4烷基、四氢吡喃C1-4烷基、咪唑烷C1-4烷基、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑C1-4烷基、呋喃C1-4烷基、噻吩C1-4烷基、喹啉C1-4烷基、异喹啉C1-4烷基、喹唑啉基C1-4烷基、吡啶C1-4烷基、嘧啶C1-4烷基、噁唑C1-4烷基、噻唑C1-4烷基、噻二唑C1-4烷基、三唑C1-4烷基、咪唑C1-4烷基或苯并咪唑C1-4烷基；R4是苯基、萘-1-基或萘-2-基，它们可任选地被一个或两个独立选择的取代基取代，对于4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基，其取代基选自卤素、氰基、硝基、-C(Z)NR7R17、-C(Z)OR16、-(CR10R20)vCOR12、-SR5、-SOR5、-OR12、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷基、-ZC(Z)R12、-NR10C(Z)R16或-(CR10R20)vNR10R20，对于其它取代位，所述取代基选自卤素、氰基、-C(Z)NR13R14、-C(Z)OR3、-(CR10R20)m″COR3、-S(O)m-R3、-OR3、卤素取代的C1-4烷基、-C1-4烷基、-(CR10R20)m″NR10C(Z)R3、-NR10S(O)m′R8、-NR10S(O)m′NR7R17、-ZC(Z)R3或-(CR10R20)m″NR13R14；v是0或整数1或2；m是0或整数1或2；m′是整数1或2；m″是0或整数1-5；n是整数1-10；n′是0，或整数1-10；R2是C1-10烷基N3；-(CR10R20)n′OR9；C1-6烷基；C3-7环烷基；芳基或芳烷基，为苯基、萘基、苯基C1-10烷基或萘基C1-10烷基；杂环基或杂环基C1-10烷基，为吡咯烷基、哌啶、哌嗪、吗啉代、四氢吡喃、咪唑烷、吡咯烷基C1-10烷基、哌啶C1-10烷基、哌嗪C1-10烷基、吗啉代C1-10烷基、四氢吡喃C1-10烷基或咪唑烷C1-10烷基；杂芳基或杂芳基C1-10烷基，为吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑C1-4烷基、呋喃C1-10烷基、噻吩C1-10烷基、喹啉C1-10烷基、异喹啉C1-10烷基、喹唑啉基C1-10烷基、吡啶C1-10烷基、嘧啶C1-10烷基、噁唑C1-10烷基、噻唑C1-10烷基、噻二唑C1-10烷基、三唑C1-10烷基、咪唑C1-10烷基或苯并咪唑C1-10烷基；C1-10烷基；卤素取代的C1-10烷基；C2-10链烯基；C2-10炔基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；C5-7环烯基；C5-7环烯基-C1-10烷基；(CR10R20)nOR11；(CR10R20)nS(O)mR18；(CR10R20)nNHS(O)2R18；(CR10R20)nNR13R14；(CR10R20)nNO2；(CR10R20)nCN；(CR10R20)n′SO2R18；(CR10R20)nS(O)m′NR13R14；(CR10R20)nC(Z)R11；(CR10R20)nOC(Z)R11；(CR10R20)nC(Z)OR11；(CR10R20)nC(Z)NR13R14；(CR10R20)nC(Z)NR11OR9；(CR10R20)nNR10C(Z)R11；(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14；(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14；(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11；(CR10R20)nC(＝NOR6)R11；(CR10R20)nNR10C(＝NR19)NR13R14；(CR10R20)nOC(Z)NR13R14；(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14；(CR10R20)nNR10C(Z)OR10；5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基，其中芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基可以被任选取代；z是氧或硫；R3是R8，或杂环基或杂环基C1-10烷基，为吡咯烷基、哌啶、哌嗪、吗啉代、四氢吡喃、咪唑烷、吡咯烷基C1-10烷基、哌啶C1-10烷基、哌嗪C1-10烷基、吗啉代C1-10烷基、四氢吡喃C1-10烷基或咪唑烷C1-10烷基；R5是氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR7R17，但-SR5部分是-SNR7R17以及-SOR5是-SOH不包括在内；R6是氢、可药用的阳离子、C1-10烷基、C3-7环烷基、苯基、萘基、苯基C1-4烷基、萘基C1-4烷基、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑C1-4烷基、呋喃C1-4烷基、噻吩C1-4烷基、喹啉C1-4烷基、异喹啉C1-4烷基、喹唑啉基C1-4烷基、吡啶C1-4烷基、嘧啶C1-4烷基、噁唑C1-4烷基、噻唑C1-4烷基、噻二唑C1-4烷基、三唑C1-4烷基、咪唑C1-4烷基或苯并咪唑C1-4烷基、吡咯烷基、哌啶、哌嗪、吗啉代、四氢吡喃、咪唑烷、芳酰基或C1-10烷酰基；R7和R17各自独立地选自氢或C1-4烷基，或者R7和R17与它们所连接的氮一起形成一个5-7元的杂环，该杂环可任选地含有另外选自氧、硫或NR15的杂原子；R8是C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、苯基、萘基、苯基C1-10烷基、萘基C1-10烷基、杂芳基或杂芳基C1-10烷基，为吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑C1-4烷基、呋喃C1-10烷基、噻吩C1-10烷基、喹啉C1-10烷基、异喹啉C1-10烷基、喹唑啉基C1-10烷基、吡啶C1-10烷基、嘧啶C1-10烷基、噁唑C1-10烷基、噻唑C1-10烷基、噻二唑C1-10烷基、三唑C1-10烷基、咪唑C1-10烷基或苯并咪唑C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14；其中芳基，芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基可被任选取代；R9是氢，-C(Z)R11或任选取代的C1-10烷基，S(O)2R18，任选取代的芳基或芳烷基，为苯基、萘基、苯基C1-4烷基或萘基C1-4烷基；R10和R20各自独立地选自氢或C1-4烷基；R11是氢；C1-10烷基；C3-7环烷基；杂环基或杂环基C1-10烷基，为吡咯烷基、哌啶、哌嗪、吗啉代、四氢吡喃、咪唑烷、吡咯烷基C1-10烷基、哌啶C1-10烷基、哌嗪C1-10烷基、吗啉代C1-10烷基、四氢吡喃C1-10烷基或咪唑烷C1-10烷基；芳基或芳烷基，为苯基、萘基、苯基C1-10烷基或萘基C1-10烷基；杂芳基或杂芳基C1-10烷基，为吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑C1-4烷基、呋喃C1-10烷基、噻吩C1-10烷基、喹啉C1-10烷基、异喹啉C1-10烷基、喹唑啉基C1-10烷基、吡啶C1-10烷基、嘧啶C1-10烷基、噁唑C1-10烷基、噻唑C1-10烷基、噻二唑C1-10烷基、三唑C1-10烷基、咪唑C1-10烷基或苯并咪唑C1-10烷基；R12是氢或R16；R13和R14各自独立地选自氢或任选取代的C1-4烷基；任选取代的芳基或任选取代的芳基C1-4烷基，为苯基、萘基、苯基C1-4烷基或萘基C1-4烷基；或者与它们所连接的氮一起形成5-7元杂环，该杂环可任选地含有另外选自氧、硫或NR9的杂原子；R15是R10或C(Z)-C1-4烷基；R16是C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基或C3-7环烷基；R18是C1-10烷基；C3-7环烷基；芳基或芳烷基，为苯基、萘基、苯基C1-10烷基或萘基C1-10烷基；杂环基或杂环基C1-10烷基，为吡咯烷基、哌啶、哌嗪、吗啉代、四氢吡喃、咪唑烷、吡咯烷基C1-10烷基、哌啶C1-10烷基、哌嗪C1-10烷基、吗啉代C1-10烷基、四氢吡喃C1-10烷基或咪唑烷C1-10烷基；杂芳基或杂芳基C1-10烷基，为吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑C1-4烷基、呋喃C1-10烷基、噻吩C1-10烷基、喹啉C1-10烷基、异喹啉C1-10烷基、喹唑啉基C1-10烷基、吡啶C1-10烷基、嘧啶C1-10烷基、噁唑C1-10烷基、噻唑C1-10烷基、噻二唑C1-10烷基、三唑C1-10烷基、咪唑C1-10烷基或苯并咪唑C1-10烷基；R19是氢、氰基、C1-4烷基、C3-7环烷基、苯基或萘基。