[发明专利]新的异噁唑啉和异噁唑纤维蛋白原受体拮抗剂

摘要

本发明涉及新的异噁唑啉和异噁唑,它们可用作血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa纤维蛋白原受体复合物或玻连蛋白受体拮抗剂,涉及含这类化合物的药物组合物,涉及制备这类化合物的方法,涉及单独用这些化合物或与别的治疗剂结合治疗血小板聚集、作为溶血栓剂,和/或治疗血栓栓塞性疾病的方法。

主权项

1.通式I的化合物或它们的药物上可以接受的盐：其中：b为碳-碳单键或双键；R1选自R2(R3)N(CH2)qZ-，R2(R3)N(R2N＝)CN(R2)(CH2)qZ-，哌嗪基-(CH2)qZ-或下面的通式Z选自O、S、S(＝O)或S(＝O)2；R2和R3独立选自：H、C1-C10烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基烷基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、C2-C7烷羰基、C6-C10芳羰基、C2-C10烷氧羰基、C4-C11环烷氧羰基、C7-C11双环烷氧羰基、C6-C10芳氧羰基、芳基(C1-C10烷氧)羰基、C1-C6烷羰基氧(C1-C4烷氧)羰基、C6-C10芳羰基氧(C1-C4烷氧)羰基、C4-C11环烷羰氧(C1-C4烷氧)羰基；U选自：一根单键，-(C1-C7烷基)-，-(C2-C7烯基)-，-(C2-C7炔基)-，  0至3个R6a取代的(芳基)-，或  0至3个R6a取代的(吡啶基)-，V选自：一根单键；0至3个独立选自R6和R7取代的-(C1-C7烷基)-，0至3个独立选自R6和R7取代的-(C2-C7烯基)-，0至2个独立选自R6和R7取代的-(C2-C7炔基)-，0至2个独立选自R6和R7取代的-(芳基)-，0至2个独立选自R6和R7取代的-(吡啶基)-，或0至2个独立选自R6和R7取代的-(哒嗪基)-，W选自：一根单键，-(C1-C7烷基)-，-(C2-C7烯基)-，-(C2-C7炔基)-，或-(C(R5)2)nC(＝O)N(R5a)-；X选自：一根单键，0至3个独立选自R4、R8或R14取代的-(C1-C7烷基)-，0至3个独立选自R4、R8或R14取代的-(C2-C7烯基)-，0至2个独立选自R4、R8或R14取代的-(C2-C7炔基)-，或Y选自羟基，C1-C10烷氧基，C3-C11环烷氧基，C6-C10芳烷基，C7-C11芳烷氧基，C3-C10烷羰氧烷氧基，C3-C10烷氧羰氧烷氧基，C2-C10烷氧羰烷氧基，C5-C10环烷羰氧烷氧基C5-C10环烷氧羰氧烷氧基C5-C10环烷氧羰烷氧基C7-C11芳氧羰烷氧基C8-C12芳氧羰氧烷氧基C8-C12芳羰氧烷氧基C5-C10烷氧烷羰氧烷氧基C5-C10(5-烷基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基，C10-C14(5-芳基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基，或(R2)(R3)N-(C1-C10烷氧)基；R4和R4b独立选自H，C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷羰基、或-N(R12)R13；R5选自H，C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷甲基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基，或0-2个R4b取代的C1-C10烷基；R5a选自H，羟基、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、C6-C10芳基、杂芳基、杂芳烷基、C7-C11芳烷基，金刚烷基甲基或0-2个R4b取代的C1-C10烷基；另外R5和R5a可以共同为3-氮杂双环壬基、1-哌啶基、1-吗啉基或1-哌嗪基，这些基团各自随意被C1-C6烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C7-C11芳烷基、C1-C6烷羰基、C3-C7环烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C7-C11芳烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基或C6-C10芳基磺酰基取代；R5b选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷甲基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基，或0-2个R4b取代的C1-C10烷基；R6选自H，C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷羰基、-N(R12)R13、氰基、卤素、CF3、CHO、CO2R5、C(＝O)R5a、CONR5R5a、OC(＝O)R5a、OC(＝O)OR5b、OR5a、OC(＝O)NR5R5a、OCH2CO2R5、CO2CH2CO2R5、NO2、NR5aC(＝O)R5a、NR5aC(＝O)OR5b、NR5aC(＝O)NR5R5a、NR5aSO2NR5R5a、NR5aSO2R5、S(O)pR5a、SO2NR5R5a、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基甲基；1-3个取代基随意取代的C6-C10芳基，取代基选自卤素、C1-C6烷氧基，C1-C6烷基、CF3、S(O)mMe或-NMe2；C7-C11芳烷基，所述芳基被1-3个取代基随意取代，取代基选自卤素、C1-C6烷氧基，C1-C6烷基、CF3、S(O)mMe或-NMe2；当R6为芳基的取代基时的亚甲二氧；或含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述的杂环可以是饱和的，部分饱和或完全不饱和的，所述的杂环被0-2个R7取代；R6a选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3、NO2、或NR12R13；R7选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷羰基、-N(R12)R13、氰基、卤素、CF3、CHO、CO2R5、C(＝O)R5a、CONR5R5a、OC(＝O)R5a、OC(＝O)OR5b、OR5a、OC(＝O)NR5R5a、OCH2CO2R5、CO2CH2CO2R5、NO2、NR5aC(＝O)R5a、NR5aC(＝O)OR5b、NR5aC(＝O)NR5R5a、NR5aSO2NR5R5a、NR5aSO2R5、S(O)pR5a、SO2NR5R5a、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；R8选自H；R6；0-3个R6取代的C1-C10烷基；0-3个R6取代的C2-C10烯基；0-3个R6取代的C2-C10炔基；0-3个R6取代的C3-C8环烷基；0-2个R6取代的C5-C6环烯基；0-2个R6取代的芳基；含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述的杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述的杂环被0-2个R6取代；R12和R13各自独立为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷羰基、C1-C10烷基磺酰基、芳基(C1-C10烷基)磺酰基、芳基磺酰基、芳基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基烷基、C7-C11芳烷基，C2-C7烷羰基、C7-C11芳羰基、C2-C10烷氧羰基、C4-C11环烷氧羰基，C7-C11双环烷氧羰基、C7-C11芳氧羰基、杂芳羰基、杂芳基磺酰基、杂芳烷羰基或芳基(C1-C10烷氧)羰基；R14选自H，C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、芳基、杂芳基或C1-C10烷氧羰基、CO2R5或-C(＝O)N(R5)R5a；R15选自H；R6；0-8个R6取代的C1-C10烷基；0-6个R6取代的C2-C10烯基；0-6个R6取代的C1-C10烷氧基；0-5个R6取代的芳基；含1至2个N、O或S杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的和完全不饱和的，所述的杂环被0-5个R6取代；0-8个R6取代的C1-C10烷氧羰基；CO2R5或-C(＝O)N(R5)R5a；条件是当b为双键时，R14或R15仅有一个存在；n为0-4；q为2-7；r为0-3；条件是选择n、q和r时使得R1和Y之间链原子数在8至18的范围内。