[发明专利]芳族化合物和含有它们的药物组合物

摘要

本发明涉及式I化合物和其化学上可能的-NR2的N-氧化物；化学上可能的含硫环的S-氧化物；以及它们的可药用盐或可在体内水解的酯或酰胺：∴其中：A为任选取代的环系，条件是-CH(R3)N(R2)B-R1和-OD基团在环碳原子上的位置彼此成1，2关系，而且位于-OD连接基邻位(相对于-CHR3NR2-连接基则因此处于3位)的环原子则未被取代；B为任选取代的环系；R1在B环上的位置与-CH(R3)N(R2)-连接基处于1，3或1，4关系，并且其定义见说明书中所述；R2为氢；C1-6烷基，该基团可任选地被羟基，氰基或三氟甲基取代；C2-6链烯基(条件是双键不位于1-位上)；C2-6炔基(条件是三键不位于1-位上)；苯基-C1-3烷基或吡啶基-C1-3烷基；R3为氢，甲基或乙基；D为氢，任选取代的5-7元含有一个双键的碳环，被任选取代的5-7元含有一个双键的碳环取代的C1-3烷基，或者D为式-(CH2)nCH(R4)C(R5)＝C(R6)R7基团；其中不包括下述化合物：4-[5-羧基-2-羟基苄基氨基]苯甲酸，4-[2，5-二羟基苄基氨基]苯甲酸，5-[2-羟基苄基氨基]-2-羟基苯甲酸，3-[2，5-二羟基苄基氨基]苯甲酸，4-[2，5-二羟基苄基氨基]苯甲酰胺，3-[2-羟基苄基氨基]苯甲酸，4-[2，5-二羟基苄基氨基]-2-羟基苯甲酸，4-[2-羟基苄基氨基]-2-羟基苯甲酸和4-[2-羟基苄基氨基[苯甲酸。本发明还涉及它们的制备，制备它们的中间体，它们作为治疗剂的应用以及含有它们的药物组合物。

主权项

1.式I化合物或其化学上的-NR2的N-氧化物；或化学上的含硫环的S-氧化物；或它们的可药用盐或可在体内水解的酯或酰胺：其中：A为任选取代的苯基，其中所述环碳原子的任选取代基选自：卤素，三氟甲基，硝基，羟基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，氰基，C1-6烷氧基，S(O)pC1-6烷基，其中p为0，1或2，C1-6烷基，该烷基可任选地被羟基，氨基，卤素，硝基或氰基取代，S(O)pCF3，其中p＝0，1或2，氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基，二-(C1-4烷基)氨基甲酰基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-4烷氧基羰基氨基，C1-4烷酰基氨基，C1-4烷酰基(N-C1-4烷基)氨基，C1-4烷烃磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨基磺酰基，C1-4烷基氨基磺酰基，二(C1-4烷基)氨基磺酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷酰氧基，C1-6烷酰基，甲酰基-C1-4烷基，三氟-C1-3烷磺酰基，羟基亚氨基-C1-6烷基，C1-4烷氧基亚氨基-C1-6烷基和C1-6烷基氨基甲酰基氨基；其条件是，-CH(R3)N(R2)B-R1和-OD基团在环碳原子上的位置彼此处于1，2关系，而且位于-OD连接基邻位，相对于-CHR3NR2-连接基则处于3位，的环原子则未被取代；B为任选取代的吡啶基或哒嗪基，其中所述B中环碳原子上的任选取代基选自：卤素，三氟甲基，硝基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，氨基，C1-4烷基氨基，二-(C1-4烷基)氨基，氰基，-S(O)pC1-6烷基，其中p为0，1或2，氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基和二-(C1-4烷基)氨基甲酰基，当B中的环氮原子可以被取代且不变成季铵化时，它是未取代的或被C1-4烷基取代；R1在B环上的位置与-CH(R3)N(R2)-连接基处于1，3或1，4-关系，并且为羧基，羧基-C1-C3烷基，四唑基，四唑基-C1-C3烷基，特窗酸，异羟肟酸，磺酸，或者R1为式-CONRaRa1基团，其中Ra为氢或C1-C6烷基，以及Ra1为氢，C1-C6烷基，该烷基被卤素，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基任选取代，C2-6链烯基，条件是双键不在1-位上，C2-6炔基，条件是三键不在1位上，羧基苯基，5-或6-元杂环基-C1-3烷基，5-或6-元杂芳基-C1-3烷基，5-或6-元杂环基，或5-或6-元杂芳基，或者Ra和Ra1与它们所连接的酰胺氮(NRaRa1)一起形成氨基酸残基或其酯；或者R1为式-CONHSO2Rb基团，其中Rb为C1-6烷基，该烷基被卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，三氟甲基，C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基任选取代，C2-6链烯基，条件是双键不在1-位上，C2-6炔基，条件是三键不在1位上，5-或6-元杂环基-C1-3烷基，5-或6-元杂芳基-C1-3烷基，苯基C1-3烷基，5-或6-元杂环基，5-或6-元杂芳基或苯基；其中所述5-或6-元杂芳基为吡咯基，咪唑基，吡唑基，异噻唑基，异噁唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，呋喃基或噁唑基，5-或6-元饱和或部分饱和的杂环环系为吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基或吗啉基，其中Ra1中的任一杂环基或杂芳基任选地被卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基取代，且Rb中的任一苯基，杂环基或杂芳基均任选地被下述基团取代：卤素，三氟甲基，硝基，羟基，氨基，氰基，C1-6烷氧基，S(O)pC1-6烷基，其中p为0，1或2，C1-6烷基氨基甲酰基，C1-4烷基氨基甲酰基，二(C1-4烷基)氨基甲酰基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-4烷氧基羰基氨基，C1-4烷酰基氨基，C1-4烷酰基(N-C1-4烷基)氨基，C1-4烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨基磺酰基，C1-4烷基氨基磺酰基，二(C1-4烷基)氨基磺酰基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷酰氧基，C1-6烷酰基，甲酰基-C1-4烷基，羟基亚氨基-C1-6烷基，C1-4烷氧基亚氨基-C1-6烷基或C1-6烷基氨基甲酰基氨基；或者R1为式-SO2N(Rc)Rc1基团，其中Rc为氢或C1-4烷基，而Rc1为氢或C1-4烷基；R2为氢；C1-6烷基，该基团可任选地被羟基，氰基或三氟甲基取代；C2-6链烯基，条件是双键不位于1-位上；C2-6炔基，条件是三键不位于1-位上；苯基-C1-3烷基或吡啶基-C1-3烷基；R3为氢，甲基或乙基；D为氢，任选取代的5-7元含有一个双键的碳环，被任选取代的5-7元含有一个双键的碳环取代的C1-3烷基，或者D为式-(CH2)nCH(R4)C(R5)＝C(R6)R7基团，其中所述任选的取代基选自：C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4烷基)氨基、氰基、三氟甲基、氧代、C1-4烷酰基、羧基和氨基甲酰基，其中R4为氢，甲基或乙基；R5为氢，甲基，溴，氯，氟或三氟甲基；R6为氢，C1-4烷基，溴，氯，氟或三氟甲基；R7为氢，C1-4烷基，溴，氯，氟或三氟甲基；n为0或1；其中不包括下述化合物：4-[5-羧基-2-羟基苄基氨基]苯甲酸，4-[2，5-二羟基苄基氨基]苯甲酸，5-[2-羟基苄基氨基]-2-羟基苯甲酸，3-[2，5-二羟基苄基氨基]苯甲酸，4-[2，5-二羟基苄基氨基]苯甲酰胺，3-[2-羟基苄基氨基]苯甲酸，4-[2，5-二羟基苄基氨基]-2-羟基苯甲酸，4-[2-羟基苄基氨基]-2-羟基苯甲酸和4-[2-羟基苄基氨基]苯甲酸。