[发明专利]具负性激素和/或拮抗剂活性视黄醛衍生物的合成和用途

摘要

芳基取代和芳基及(3-氧代-1-丙烯基)-取代的苯并吡喃、苯并噻喃、1，2-二氢喹啉和5，6-二氢萘衍生物具有视黄醛衍生物负性激素和/或拮抗剂样的生物活性。为了预防或降低RAR兴奋剂对于所结合的受体位点的作用，本发明的RAR拮抗剂可以给予哺乳动物包括人类。尤其可以给予或与视黄醛衍生物药物共同给予所述RAR兴奋剂，以便预防或改善由视黄醛衍生物或维生素A或维生素A前体引起的毒性或副作用。所述视黄醛衍生物负性激素可用于加强其它视黄醛衍生物和核受体兴奋剂的活性。例如，视黄醛衍生物负性激素(称为AGN193109)在体外反式激活测试中有效地增加其它视黄醛衍生物和甾体激素的效力。此外，反式激活测试可以用于鉴定具有负性激素活性的化合物。这些测试方法基于负性激素下行调节设计用来加工组成性转录激活因子结构域的嵌合视黄醛衍生物受体能力。∴

主权项

1.具有下式的化合物：其中X为S、O、NR’，其中R’为H或1-6个碳原子的烷基；R2为氢、1-6个碳原子的低级烷基、F、Cl、Br、I、CF3、1-6个碳原子的氟取代烷基、OH、SH、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的烷硫基；R3为氢、1-6个碳原子的低级烷基或F；m为0-3的整数；o为0-3的整数；Z为-C≡C-，-N＝N-，-N＝CR1-，其中R1为H或1-6个碳原子的烷基，-CR1＝N-，-(CR1＝CR1)n，-其中n’为0-5的整数，-CO-NR1-，-CS-NR1-，-NR1-CO，-NR1-CS，-COO-，-OCO-，-CSO-，-OCS-；Y是苯基或萘基或选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基的杂芳基，所述苯基和杂芳基可选被一个或两个R2基团取代，或当Z为-(CR1＝CR1)n’-和n’为3、4或5时，则Y代表在该(CR1＝CR1)n’基团和B之间的直接价键；A为(CH2)q其中q为0-5，具有3-6个碳原子的低级支链烷基，具有3-6个碳原子的环烷基、具有2-6个碳原子和1或2个双键的链烯基，具有2-6个碳原子和1或2个三键的炔基；B为氢，COOH或其药学上可接受的盐，COOR8，CONR9R10，-CH2OH，CH2OR11，CH2OCOR11，CHO，CH(OR12)2，CHOR13O，-COR7，CR7(OR12)2，CR7OR13O或三-低级烷基甲硅烷基，其中R7为烷基、环烷基或含有1-5个碳原子的链烯基，R8为1-10个碳原子的烷基或三甲基甲硅烷基烷基其中所述烷基具有1-10个碳原子，或5-10个碳原子的环烷基，或R8为苯基或低级烷基苯基，R9和R10独立为氢，1-10个碳原子的烷基，或5-10个碳原子的环烷基，或苯基或低级烷基苯基，R11为低级烷基、苯基或低级烷基苯基，R12为低级烷基，及R13为2-5个碳原子的二价烷基，和R14为(R15)r-苯基，(R15)r-萘基或(R15)r-杂芳基，其中所述杂芳基具有选自O、S和N的1-3个杂原子，r为0-5的整数，和R15独立为H，F，Cl，Br，I，NO2，N(R8)2，NH(R8)，COR8，NR8CON(R8)2，OH，OCOR8，OR8，CN，具有1-10个碳原子的烷基，具有1-10个碳原子的氟代烷基，具有1-10个碳原子和1-3个双键的链烯基，具有1-10个碳原子和1-3个三键的炔基，或三烷基甲硅烷基或三烷基甲硅烷氧基其中所述烷基独立具有1-6个碳原子。