[发明专利]作为金属蛋白酶抑制剂的新的大环化合物

摘要

本发明是关于抑制金属蛋白酶的大环分子,包括聚集蛋白聚糖酶,以及肿瘤坏死因子(TNF)的生成。特别是,这些化合物为涉及组织降解的金属蛋白酶的抑制剂和肿瘤坏死因子释放的抑制剂。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗炎症疾病的方法。

主权项

1.式[I]的化合物或其可药用的盐或其前药形式：其中：U选自：-CO2H，-CONHOH，-CONHOR11，-SH，-NH-COR11，-N(OH)COR11，SN2H2R6，-SONHR6，CH2CO2H，PO(OH)2，PO(OH)NHR6，CH2SH，-C(O)NHOR12，-CO2R12，和通常的前药衍生物：R1选自：H，-(C0-C6)烷基-S(O)P-(C1-C6)烷基，-(C0-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基，-(C0-C6)烷基-S(O)P-(C0-C6)烷基-芳基，-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-芳基，从1到20碳原子的烷基，它包括分支的、环的和不饱和的烷基，取代的烷基其中取代基选自：氢，卤素，羟基，烷氧基，芳氧基(如苯氧基)，氨基，单-烷氨基，双-烷氨基，酰氨基(如乙酰氨基，苯甲酰氨基)，芳基氨基，胍基，N-甲基咪唑基，咪唑基，吲哚基，巯基，烷硫基，芳硫基(如苯硫基)，羧基，甲酰胺基，羰烷氧基，或磺酰胺基，-(C0-C8)烷基-芳基，-(C0-C8)烷基-取代的芳基，-(C0-C8)芳基-(C1-C4)烷基-芳基，-(C1-C8)烷基-双芳基，-(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-芳基，-(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-取代的芳基，-(C1-C4)烷基-芳基-(C0-C8)烷基-芳基-[S(O)P-(C0-C8)烷基]，-(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-双芳基，-(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-芳基，-(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-取代的芳基，-(C1-C4)烷基-芳基-(C0-C8)烷基-芳基-[O-(C0-C8)烷基]，-(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-双芳基，-(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-取代的芳基，其中取代基选自：氢，C1-C5烷基，羟基，卤素，烷氧基，氨基，单-烷氨基，双-烷氨基，酰氨基，硫代，硫代烷基，羧基，甲酰胺基或芳基，R2选自：H，-CO2R5，-CONR6R5，-CONR6(OR5)，-烷基，-烷基芳基，-烷基杂芳基，-烷基杂环，-芳基，-杂芳基或-杂环基，它被一个或多个选自下述的基团所取代：氢，卤素，羟基，烷氧基，芳氧基(如苯氧基)，氨基，单-烷氨基，双-烷氨基，酰氨基(如乙酰氨基，苯甲酰氨基)，芳基氨基，胍基，N-甲基咪唑基，咪唑基，吲哚基，巯基，低级烷硫基，芳硫基(如苯硫基)，羧基，磺酰胺基，甲酰胺基或羰烷氧基；R3选自：-H，-OH，-OR6，-NH2，-NHR6，-N(R6)2，-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基-芳基，-SR6，卤化物，或腈；或者，R2和R3可形成一个3～8元饱和的，不饱和的，芳基，杂芳基或杂环的环：R4选自：H，-OH，-OR6，-NH2，-NHR6，-N(R6)2，-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基-芳基，-S(O)P-(C1-C6)烷基，卤化物，或腈；R5选自：-(CHR1Y)n-R9，-C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9，-C(R7R8)m-R9，-C(R7R8)m-芳基，-C(R7R8)mCONR7R8，-C(R7R8)m-取代的杂芳基，-C(R7R8)m-取代的杂环，其中取代基选自：氢，C1-C5烷基，羟基，卤素，烷氧基，氨基，单-烷氨基，双-烷氨基，酰氨基，硫代，硫代烷基，羧基，甲酰胺基或芳基；R6选自：H，烷基，-(C1-C6)烷基-芳基，-(C1-C6)烷基-杂芳基，-(C1-C6)烷基-杂环的，-(C1-C6)烷基-酰基，或者，R5和R6可形成一个3～8元环，任选的不饱和的，含有自1到3杂原子，它们选自-O，-NR6，-S(O)P，或一个酰基，任选地稠合到一个芳环；R7和R8可独立地选自：H，R1或形成带有0-3不饱和度的一个3～7元取代的环，其中取代基选自：氢，C1-C5烷基，羟基，卤素，烷氧基，氨基，单-烷氨基，双-烷氨基，酰氨基，硫代，硫代烷基，羧基，甲酰胺基或芳基，任选的含有-O，-S(O)P，-NR6，任选地稠合到一个取代的芳环；其中取代基选自：氢，C1-C5烷基，羟基，卤素，烷氧基，氨基，单-烷氨基，双-烷氨基，酰氨基，硫代，硫代烷基，羧基，甲酰胺基或芳基；R9是H，烷基，环烷基5或6元环任选的含有从1到2的N，O或S(O)P，用-OH，-O-(C1-C6)烷基，-O-酰基-烷基，NHR10，或芳基任意取代；R10是H或一个任意被取代的烷基；R11为氢，从1到10C原子的烷基，它包括分支的，环的和不饱和的烷基，取代的烷基，其中取代基选自：氢，卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，如苯氧基，氨基，二烷氨基，酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基，芳氨基，胍基，咪唑基，吲哚基，巯基，烷硫基，芳硫基(如苯硫基)，羧基，甲酰胺基，羰烷氧基，或磺酰胺。-(C1-C4)烷基-芳基，-(C1-C4)烷基-(C1-C8)烷基-芳基，-(C1-C8)烷基-双芳基，取代的-(C1-C8)烷基-芳基，其中取代基选自：氢，卤素，羟基，烷氧基，芳氧基如苯氧基，氨基，二烷氨基，酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基，芳氨基，胍基，咪唑基，吲哚基，巯基，烷硫基，芳硫基(如苯硫基)，羧基，甲酰胺基，羰烷氧基，或磺酰胺；R11a是H，-SO2-C1-C6-烷基，-SO2-C1-C6-烷基-取代的芳基，-SO2-芳基，-SO2-取代的杂芳基，-COR9，-CO2t-Bu，-CO2Bn，或-烷基-取代的芳基，其中取代基选自：氢，C1-C5烷基，羟基，卤素，烷氧基，氨基，单-烷氨基，双-烷氨基，酰氨基，硫代，硫代烷基，羧基，甲酰胺基或芳基；R12选自：H，芳基，(C1～C10)烷基-，芳基(C1～C6)烷基-，C3～C11环烷基，C3～C10烷羰基氧烷基，C3～C10烷氧羰基氧烷基，C2～C10烷氧羰基，C5～C10环烷基羰氧烷基，C5～C10环烷氧羰基氧烷基，C5～C10环烷氧羰基，芳氧羰基，芳氧羰基氧(C1～C6烷基)-，芳羰基氧(C1～C6烷基)-，C5～C12烷氧烷基羰基氧烷基，[5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基，(5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基，(R17)(R17a)N-(C1-C10烷基)-，-CH(R13)OC(＝O)R14，-CH(R13)OC(＝O)OR15，或其中，R13为H或C1-C4直链烷基，R14选自：H，C1-C8烷基或C3-C8环烷基，所说的烷基或环烷基被1～2个独立地选自下述的基团所取代：C1-C4烷基，C3-C8环烷基，C1-C5烷氧基，用0～2个独立地选自下述的基团取代的芳基：卤素，苯基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，NO2，-S(C1-C5烷基)，-S(＝O)(C1-C5烷基)，-SO2(C1-C5烷基)，-OH，-N(R17)(R17a)，-CO2R17a，-C(＝O)N(R17)(R17a)，或-CVFW，其中V＝1～3和W＝1～(2V+1)，用0～2个独立地选自下述的基团取代的芳基：卤素，苯基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，NO2，-S(C1-C5烷基)，-S(＝O)(C1-C5烷基)，-SO2(C1-C5烷基)，-OH，-N(R17)(R17a)，-CO2R17a，-C(＝O)N(R17)(R17a)，或-CVFW，其中V＝1～3和W＝1～(2V+1)。R15选自：C1-C8烷基或C3-C8环烷基，所说的烷基或环烷基被1～2个独立地选自下述的基团所取代：C1-C4烷基，C3-C8环烷基，C1-C5烷氧基，用0～2个独立地选自下述的基团取代的芳基：卤素，苯基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，NO2，-S(C1-C5烷基)，-S(＝O)(C1-C5烷基)，-SO2(C1-C5烷基)，-OH，-N(R17)(R17a)，-CO2R17a，-C(＝O)N(R17)(R17a)，或-CVFW，其中V＝1～3和W＝1～(2V+1)，用0～2个独立地选自下述的基团取代的芳基：卤素，苯基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，NO2，-S(C1-C5烷基)，-S(＝O)(C1-C5烷基)，-SO2(C1-C5烷基)，-OH，-N(R17)(R17a)，-CO2R17a，-C(＝O)N(R17)(R18a)，或-CVFW，其中V＝1～3和W＝1～(2V+1)。R16为C1-C4烷基，苄基，或苯基，R17和R17a独立地选自：H，C1-C10烷基，C2-C6链烯基，C4-C11环烷基烷基，和芳基(C1-C6烷基)；A，B和D的组合和/或变化是允许的，但这种组合必须导致稳定的化合物(定义如本文中)，A可不存在，-(CHR6)m-，-O(CHR6)m-，-NR6(CHR6)m-，-S(O)P(CHR6)m-，或选自从1～10碳原子的烷基，它包括分支的，环状的和不饱和的烷基或-(C1-C6)烷基-芳基；B可以是一个键或选自-NH-，-NR11-，-NR11a，-O-，-S(O)P-(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基-NR11-(C1-C6)烷基-，-C1-C6-NH-芳基-，-O-(C1-C6)烷基-，-(C1-C6)烷基-O-芳基-，-S-(C1-C6)烷基-，-(C1-C6)烷基-S-芳基-，-(C1-C6)烷基-，-(C1-C6)链烯基-，-(C1-C6)链炔基，-CONH-，-CONR11，-NHCO-，-NR11CO-，-OCO-，-COO-，-OCO2-，-R11NCONR11-，HNCONH-，-OCONR11-，-NR11COO-，-HNSO2-，-SO2NH-，芳基，环烷基，杂环烷基，-R11NCSNR11-，-HNCSNH，-OCSNR11-，-NR11CSO-，-HNCNNH-，和一个肽键类似物；D可不存在或为从1～10碳原子的烷基，任选地含有O，S或NR6，它包括分支的，环状的和不饱和的烷基和芳基C1-C6烷基；P可以是0，1或2；m为从0至5的一个整数；n为从1至5的一个整数；W是-O-，-S(O)P-或-NR10-；Y选自：-CONR10-，-NR10CO-，-SO2NR10-，-NR10SO2-，一个肽键类似物，一个5元的杂环，它为饱和的，不饱和的或部分不饱和的并含有1～4个选自N，O或S的杂原子，其附带条件是，在式I中被-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-，围绕大环的大小，以不小于11原子和不多于22原子相连接而形成环。