[发明专利]可抑制ApoB－分泌物/MTP的酰胺

摘要

本发明涉及式(Ⅰ)化合物或其立体异构体、可药用盐和水合物。此类化合物是ApoB/MTP抑制剂且可用于治疗各种疾病或病症，例如动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症和糖尿病。本发明化合物也可与其它药物组合使用，所述的其它药物包括胆固醇生物合成的抑制剂和胆固醇吸收抑制剂，尤其是HMG－CoA还原酶抑制剂和HMG－CoA合成酶抑制剂；HMG－CoA还原酶基因表达抑制剂；CETP抑制剂；胆汁酸螫合剂；fibrates；胆固醇吸收抑制剂；ACAT抑制剂，角鲨烯合成酶抑制剂、离子交换树脂、抗氧剂和烟酸。本发明也涉及可用于制备式(Ⅰ)化合物的中间体和方法。

主权项

1．下式的化合物或其立体异构体、可药用盐和水合物：其中G选自：(a)苯基或杂环，其中所述杂环包括总共3-14个环上原子，其中所述杂环包括总共1-4个环上杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环的单个的环可以独立地为饱和的、部分饱和的或芳香的环，且其中所述苯基或杂环每一个可任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)全氟酰基、(C1-C10)酰氧基、(C1-C6)酰氨基和(C1-C6)全氟酰氨基；(b)-CH2CN,(c)(d)(C2-C12)烷基或(C2-C12)全氟烷基，其中所述(C2-C12)烷基和(C2-C12)全氟烷基的每一个任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：(1)苯基、卤素、硝基、氰基、羟基、-NR1R2、-OCOR3、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C4)硫代烷氧基或(C1-C4)全氟硫代烷氧基，其中-NR1R2中的R1和R2每一个独立地选自氢、甲酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)全氟酰基、氨基羰基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-C4)烷氨基磺酰基、二(C1-C4)烷氨基磺酰基、(C1-C4)全氟烷氨基磺酰基、(C1-C4)全氟烷氨基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基和(C1-C4)全氟烷基磺酰基，或其中R1和R2与其连接的氮原子一起形成饱和的、部分饱和的或芳香的杂环，其中所述杂环含总共3-14个环上原子且任选地包括另外的总共1-4个环上杂原子，所述环上杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)全氟酰基、(C1-C10)酰氨基和(C1-C10)酰氧基；其中-OCOR3中的R3选自-NR1R2，苯基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)全氟烷氧基；(2)(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烯基，其中所述(C3-C8)环烷基和(C3-C8)环烯基的每一个可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)全氟酰基、(C1-C10)酰氨基、(C1-C10)全氟酰氨基、(C1-C10)酰氧基；和(3)含总共3-14个环上原子的饱和的、部分饱和的或芳香的杂环，其中所述杂环包括总共1-4个环上杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫，其中所述杂环可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)全氟酰基、(C1-C10)酰氨基、(C1-C10)全氟酰氨基、(C1-C10)酰氧基；条件是(C2-C12)烷基不包括未被取代的烯丙基；(e)(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烯基，其中所述(C3-C8)环烷基和(C3-C8)环烯基每一个可以任选地有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苯甲酰基、苄氧基、(C1-C10)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基羰基、二(C1-C10)烷氨基羰基、(C1-C10)酰基、(C1-C10)全氟酰基、(C1-C10)酰氨基、(C1-C10)全氟酰氨基、(C1-C10)酰氧基；和(f)-(CH2)nCOR4，其中-(CH2)nCOR4中的R4选自羟基、苯基、-NR1R2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C3-C8)环烷基和(C3-C8)环烯基，其中n是1-4的整数。