[发明专利]作为基质金属蛋白酶和TACE抑制剂的邻亚磺酰氨基芳基异羟肟酸的制备和用途

摘要

本发明涉及基质金属蛋白酶(如明胶酶、溶基质素和胶原酶)和TNF－α转化酶(TACE,肿瘤坏死因子－α转化酶)的新的低分子量非肽抑制剂,其可用于治疗与这些酶有关的疾病,例如关节炎、肿瘤生长和转移、血管生成、组织溃疡、异常的伤口愈合、牙周病、骨病、蛋白尿、主动脉瘤、创伤性关节炎后的退行性软骨丢失、神经系统的脱髓鞘病、移植排斥反应、恶病质、食欲低下、炎症、发热、胰岛素抵抗、脓毒性休克、充血性心力衰竭、中枢神经系统的炎性疾病、炎性肠道疾病、HIV感染、老年性视网膜黄斑变形、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病、早熟性视网膜病、眼部炎症、圆锥形角膜、Sjogren’s综合征、近视、眼瘤、眼血管生成/新血管生成。本发明抑制TACE和MMP的邻－亚磺酰氨基异羟肟酸由式(1)及其药学上可接受的盐和其光学异构体及非对映体来表示,其中异羟肟酸部分和亚磺酰胺部分与相邻的基团A的碳原子结合,其中A为苯基或萘基,任选由R1、R2、R3和R4取代;Z为芳基、杂芳基、或与苯基稠合的杂芳基,其中芳基为苯基或萘基,任选由R1、R2、R3和R4取代;杂芳基为具有1－3个独立选自N、O和S的杂原子的5－6元杂环,且任选由R1、R2、R3和R4取代;并且当杂芳基与苯基稠合时,所述环的任何一个或两个任选由R1、R2、R3和R4取代;而R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如说明书中所述。

主权项

1.具有下式的化合物，其可以形成的药学上可接受的盐，和其存在的光学异构体及非对映体：其中异羟肟酸部分和氨磺酰基部分与基团A的苯环或萘环上的碳连接，其中：A为苯基或萘基，任选由R1、R2、R3和R4取代；Z为芳基、杂芳基、或与苯基稠合的杂芳基，其中芳基为苯基或萘基，任选由R1、R2、R3和R4取代；杂芳基为具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳环，且任选由R1、R2、R3和R4取代；并且当杂芳基与苯基稠合时，所述环的任何一个或两个任选由R1、R2、R3和R4取代；R1、R2、R3和R4独立为-H、-COR5、-F、-Br、-Cl、-I、-C(O)NR5OR6、-CN、-OR5、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)xR5(其中x是0-2)、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR6)OR5、-OC(O)NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、-SO3H、-NR5R6、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子，且任选具有1-2个双键的3-6元环杂烷基，并任选由1-3个各自独立选自R5的基团取代；如上定义的芳基或杂芳基、任选由1-4个各自独立选自R4、-SO2NHCOR5或-CONHSO2R5的基团取代的联苯基(其中R5不是H)、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6或直链或支链-C1-C6-烷基、-C2-C6链烯基、-C2-C6链炔基、或任选具有1或2个双键的-C3-C6环烷基，每个任选由选自下列的基团取代：-COR5、-CN、-C2-C6链烯基、-C2-C6链炔基、-OR5、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)xR5(其中x是0-2)、-OC(O)NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、-SO3H、-NR5R6、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、如上定义的-C3-C6环烷基、如上定义的3-6元环杂烷基，如上定义的芳基或杂芳基、联苯基、-SO2NHCOR5或-CONHSO2R5(其中R5不是H)、-PO(OR5)OR6、-PO(OR6)OR5、-四唑-5-基、-C(O)NR5OR6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-SO2NHCONR5R6或SO2NHCN；前提是当R1和R2在A的相邻碳上时，R1和R2与它们所连接的碳一起可以形成5-7元饱和的或不饱和的杂环或5-6元杂芳环，每个具有1-3个独立选自O、S或N的杂原子，且每个任选由1-4个各自独立选自R4的基团取代；或任选由1-4个各自独立选自R4的基团取代的5-7元饱和的或不饱和的碳环；R5和R6独立为H、如上定义的芳基或杂芳基、如上定义的-C3-C6-环烷基，如上定义的-C3-C6环杂烷基，-C1-C4-全氟烷基、或直链或支链-C1-C6-烷基、-C2-C6链烯基、或-C2-C6链炔基，每个任选由选自下列的基团取代：-OH、-COR8、-CN、-C(O)NR8OR9、-C2-C6链烯基、-C2-C6链炔基、-OR8、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)xR8(其中x为0-2)、-OPO(OR8)OR9、-PO(OR8)R9、-OC(O)NR8R9、-COOR8、-CONR8R9、-SO3H、-NR8R9、-NCOR8R9、-NR8COOR9、-SO2NR8R9、-NO2、-N(R8)SO2R9、-NR8CONR8R9、如上定义的-C3-C6环烷基、如上定义的3-6元环杂烷基，如上定义的芳基或杂芳基、-SO2NHCOR8或-CONHSO2R8(其中R8不是H)、-四唑-5-基、-NR8C(＝NR9)NR8R9、-SO2NHCONR8R9或SO2NHCN；R7为H、直链或支链-C1-C6-烷基、-C2-C6链烯基、或-C2-C6链炔基，每个任选由选自下列的基团取代：-OH、-COR5、-CN、-C2-C6链烯基、-C2-C6链炔基、-OR5、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)xR5(其中x为0-2)、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、-SO3H、-NR5R6、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、如上定义的-C3-C6环烷基、如上定义的-C3-C6-环杂烷基，如上定义的芳基或杂芳基、-SO2NHCOR5或-CONHSO2R5(其中R5不是H)、-四唑-5-基、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-SO2NHCONR5R6或SO2NHCN；或R7为苯基或萘基，任选由R1、R2、R3和R4取代，或为具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基并任选由R1、R2、R3和R4取代；或R7为如上定义的-C3-C6环烷基或3-6元环杂烷基；或R7CH2-N-A-(其中A如上所定义)可以形成非芳族1，2-苯并-稠合7-10元杂环，任选含有另外的选自O、S和N的杂原子，其中所述杂环可以任选与另外一个苯环稠合；R8和R9各自为H、如上定义的芳基或杂芳基、如上定义的-C3-C7环烷基或3-6元环杂烷基、-C1-C4-全氟烷基、直链或支链-C1-C6-烷基、-C2-C6链烯基、或-C2-C6链炔基，每个任选由选自下列的基团取代：羟基、烷氧基、芳氧基、-C1-C4-全氟烷基、氨基、单-和双-C1-C6-烷基氨基、羧酸。羰基烷氧基和羰基芳氧基、硝基、氰基、羰基酰氨基(一级)、单-和双-C1-C6-烷基氨基甲酰基。