[发明专利]芳基和杂芳基取代的稠合吡咯抗炎药

摘要

本发明包括一类新的芳基和杂芳基取代的稠合吡咯化合物,这类化合物可以用于预防和治疗疾病或紊乱,如由TNF－α、IL－1β、IL－6和/或IL－8介导的疾病以及其它疾病;像疼痛和糖尿病。具体地讲,本发明的化合物可以用于预防和治疗涉及炎症的疾病或紊乱。因此,本发明也包括含有本发明化合物的药用组合物。用本发明的化合物和组合物预防和治疗炎症以及其它疾病如疼痛和糖尿病的方法、用于制备本发明化合物的中间体和方法。本发明也涉及制备此类化合物的方法以及用于此方法中的中间体。

主权项

1.下式的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X1为N、CH或CR1；X2为N、CH或CR2；X3为N、CH或CR3；和X4为N、CH或CR4；前提为至少X1、X2、X3和X4之一为N或CH，且X1、X2、X3和X4中不超过两个为N；其中R1、R2、R3和R4独立为-Z-Y，前提为(1)R2和R4不都是取代的或未取代的氨基；(2)在每个-Z-Y中，芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的总数为0-3；和(3)在R1、R2、R3和R4中，芳基、杂芳基、环烷基和杂环基合并的总数为0-4；其中每个Z独立为(1)键；(2)任选被下列基团取代的烷基、链烯基或炔基(a)1-3个氨   基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷   基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基或卤代，和(b)1   -2个杂环基、芳基或杂芳基，这些基团任选被1-3个下   列基团取代：氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧   基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、   卤代、烷基或卤代烷基；(3)任选被1-3个下列基团取代的杂环基：氨基、烷氨基、二   烷氨基、链烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟   基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基；或(4)任选被1-3个下列基团取代的芳基或杂芳基：氨基、烷氨   基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨   基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤代、烷基或卤代烷基；每个Y独立为(1)氢，前提为Z不为键；(2)卤代、氰基或硝基；(3)-C(O)-R20、-C(O)-OR21、-C(O)-NR5R21或-C(NR5)-NR5R21；(4)-OR21、-O-C(O)-R21、-O-C(O)-NR5R21或   -O-C(O)-NR22-S(O)2-R20；(5)-SR31、-S(O)-R20、-S(O)2-R20、-S(O)2-NR5R21、   -S(O)2-NR22-C(O)-R21、-S(O)2-NR22-C(O)-OR20或   -S(O)2-NR22-C(O)-NR5R21；或(6)-NR5R21、-NR22-C(O)-R21、-NR22-C(O)-OR20、   -NR22-C(O)-NR5R21、-NR22-C(NR5)-NR5R21、-NR22-S(O)2-R20或   -NR22-S(O)2-NR5R21；其中每个R5独立为(1)氢；(2)任选被1-3个下列基团取代的烷基、链烯基或炔基：氨基、   烷氨基、二烷氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基或卤代；   或(3)任选被1-3个下列基团取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂   芳烷基、杂环基、杂环烷基、环烷基或环烷基烷基：氨基、   烷氨基、二烷氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或   卤代烷基；且其中每个R20独立为(1)任选被1-3个下列基团取代的烷基、链烯基或炔基：   -CO2R23、氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧基羰   基氨基、N-(烷氧基羰基)-N-(烷基)氨基、氨基羰基氨基、烷   基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基   磺酰基、氰基、卤代或任选被1-3个下列基团取代的芳烷   氧基、芳烷硫基、芳烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基或   杂芳基：氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧基羰   基氨基、烷基磺酰氨基、链烷酰基、烷氧基羰基、羟基、烷   氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤代、   烷基或卤代烷基；(2)任选被1-3个下列基团取代的杂环基：氨基、烷氨基、二   烷氨基、链烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷   氧基羰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基；   或(3)任选被1-3个下列基团取代的芳基或杂芳基：氨基、烷氨   基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨   基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤代、叠   氮基、烷基或卤代烷基；每个R21独立为氢或R20；每个R22独立为(1)氢；(2)任选被1-3个下列基团取代的杂环基、芳基或杂芳基任选   取代的烷基：氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧   基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基   亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤代、烷基或卤代烷基；或(3)任选1-3个下列基团取代的杂环基、芳基或杂芳基：氨基、   烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺   酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰   基、氰基、卤代、烷基或卤代烷基；及每个R23独立为氢或烷基、或任选被1-3个下列基团取代的芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基：氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤代、烷基或卤代烷基；和R10为H、R30、-C(O)-R29、-C(O)-OR30、-C(O)-NR31R32、-S(O)2-R30或-S(O)2-NR31R32基团；R11和R12各自独立为任选被1-3个下列基团取代的芳基或杂芳基：(1)R30；(2)卤代或氰基；(3)-C(O)R30、-C(O)-OR29、-C(O)-NR31R32或-C(NR31)-NR31R32；(4)-OR29、-O-C(O)-R29、-O-C(O)-NR31R32或-O-C(O)-NR33-S(O)2-R30；(5)-SR29、-S(O)-R30、-S(O)2-R30、-S(O)2-NR31R32、-S(O)2-NR33-C(O)-R30、-S(O)2-NR33-C(O)-OR30或-S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32；或(6)-NR31R32、-NR33-C(O)-R29、-NR33-C(O)-OR30、-NR33-C(O)-NR31R32、-NR33-C(NR31)-NR31R32、-NR33-S(O)2-R30或-NR33-S(O)2-NR31R32；前提为在每个R11和R12上取代的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的总数为0-1；其中每个R30独立为(1)任选被1-3个下列基团取代的烷基、链烯基或炔基：-NR31R31、-CO2R23、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤代或任选被1-3个下列基团取代的芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷基磺酰基、杂环基、芳基或杂芳基：氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤代、烷基或卤代烷基；(2)任选被1-3个下列基团取代的杂环基：氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基；或(3)任选被1-3个下列基团取代的芳基或杂芳基：氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤代、烷基或卤代烷基；每个R29独立为氢或R30；每个R31和R32各自独立为(1)氢；(2)任选被1-3个下列基团取代的环烷基、芳基、杂环基或杂   芳基任选取代的烷基：氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨   基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫   基、氰基、烷基或卤代烷基；或(3)任选1-3个下列基团取代的芳基、杂芳基、杂环基或环烷   基：氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧基羰基氨   基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或   卤代烷基；和其中每个R33独立为(1)氢；或(2)任选被1-3个下列基团取代的杂环基、芳基或杂芳基任选取代的烷基：氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基；和前提为当每个X1、X2、X3和X4代表碳原子时，那么R11为取代的芳基，R12为杂芳基，或R11为杂芳基，R12为取代的芳基。