[发明专利]取代的嘧啶酮和吡啶酮化合物和它们的应用

摘要

所选择的新的取代的嘧啶类化合物可有效地预防和治疗疾病,例如TNF－α、IL－1β、IL－6和/或IL－8介导的疾病以及其他疾病例如疼痛和糖尿病。本发明涉及新的化合物及其类似物、前药和药物上可接受的盐、药物组合物以及预防和治疗疾病和其他病症或症状包括炎症、疼痛、糖尿病等的方法。本发明还涉及此类化合物的制备方法以及该方法中有用的中间体。

主权项

1.下式化合物或其药物上可接受的盐：其中X是O、S或NR5；条件是，-VC(R)W-中芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基基团的总数为0-3个；U是NR21或CHR21；和n是1-3的整数；R1和R2各自独立地是-Y或-Z-Y，并且R3和R4各自独立地是-Z-Y；条件是R4不是氢、取代的芳基、(取代的-芳基)甲基或(取代的-芳基)乙基，并且-Y和-Z-Y各自中的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的总数为0-3个；其中每个Z独立地是(1)被如下基团任意取代的烷基、烯基或炔基：(a)1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基或卤素的基团，和(b)1-2个选自杂环基、芳基或杂芳基的基团，其可被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基的基团任意取代；(2)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基的基团任意取代的杂环基；或者(3)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基的基团任意取代的芳基或杂芳基；每个Y独立地是(1)氢；(2)卤素或硝基；(3)-C(O)-R20，-C(O)-OR21，-C(O)-NR5R21或-C(NR5)-NR5R21基团；(4)-OR21，-O-C(O)-R21，-O-C(O)-NR5R21或-O-C(O)-NR22-S(O)2-R20基团；(5)-SR21，-S(O)-R20，-S(O)2-R20，-S(O)2-NR5R21，-S(O)2-NR22-C(O)-R21，-S(O)2-NR22-C(O)-OR20或-S(O)2-NR22-C(O)-NR5R21基团；或(6)-NR5R21，-NR22-C(O)-R21，-NR22-C(O)-OR20，-NR22-C(O)-NR5R21，-NR22-C(NR5)-NR5R21，-NR22-S(O)2-R20或-NR22-S(O)2-NR5R21基团；其中每个R5独立地是(1)氢；(2)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基或卤素的基团任意取代的烷基、烯基或炔基；或者(3)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基的基团任意取代的芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂环烷基、环烷基或环烷基烷基；其中每个R20独立的是(1)被1-3个选自如下的取代基任意取代的烷基、烯基或炔基：-CO2R23、氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、N-(烷氧羰基)-N-(烷基)氨基、氨基羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素或者被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、链烷酰基、烷氧羰基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基的基团任意取代的芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团；(2)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷氧羰基、羟基、烷氧基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基的基团任意取代的杂环基；或者(3)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷氧羰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤素、叠氮基、烷基或卤代烷基的基团任意取代的芳基或杂芳基；每个R21独立地是氢或R20；每个R22独立地是(1)氢；(2)被杂环基、芳基或杂芳基基团任意取代的烷基，所述取代基被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基的基团任意取代；或者(3)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基的基团任意取代的杂环基、芳基或杂芳基；和每个R23独立地是氢或烷基，或者是被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基的基团任意取代的芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R11和R12各自独立地是被1-3个选自下列的基团任意取代的芳基或杂芳基(1)R30；(2)卤素或氰基；(3)-C(O)-R30，-C(O)-OR29，-C(O)-NR31R32或-C(NR31)-NR31R32基团；(4)-OR29，-O-C(O)-R29，-O-C(O)-NR31R32或-O-C(O)-NR33-S(O)2-R30基团；(5)-SR29，-S(O)-R30，-S(O)2-R30，-S(O)2-NR31R32，-S(O)2-NR33-C(O)-R30，-S(O)2-NR33-C(O)-OR30或-S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32基团；或(6)-NR31R32，-NR33-C(O)-R29，-NR33-C(O)-OR30，-NR33-C(O)-NR31R32，-NR33-C(NR31)-NR31R32，-NR33-S(O)2-R30或-NR33-S(O)2-NR31R32基团；条件是，(1)R11不是被1-2个取代基任意取代的4-吡啶基、4-嘧啶基、4-喹啉基或6-异喹啉基；和(2)在R11和R12各自上取代的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的总数为0-1；其中每个R30独立地是(1)被1-3个选自如下的取代基任意取代的烷基、烯基或炔基：-NR31R31、-CO2R23、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素或者芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷基磺酰基、杂环基、芳基或杂芳基基团，其可被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基的基团任意取代；(2)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基的基团任意取代的杂环基；或者(3)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤素、烷基或卤代烷基的基团任意取代的芳基或杂芳基；每个R29独立地是氢或R30；每个R31和R32各自独立地是(1)氢；(2)被环烷基、芳基、杂环基或杂芳基基团任意取代的烷基，所述取代基可被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基的基团任意取代；或者(3)被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基的基团任意取代的芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；和其中每个R33独立地是(1)氢；或者(2)被杂环基、芳基或杂芳基基团任意取代的烷基，所述取代基可被1-3个选自氨基、烷氨基、二烷氨基、链烷酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基或卤代烷基的基团任意取代。