[发明专利]作为Xa因子抑制剂的含氮杂芳族化合物

摘要

本申请描述用作Xa因子抑制剂的式(Ⅰ)含氮杂芳族化合物和其衍生物或其药学上可接受的盐或前体药物,在式(Ⅰ)中J为N或NH,D可以为C(=NH)NH2。

主权项

1.式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：其中除J外，环M还含有0-3个氮原子，前提为如果M含有2个氮原子，那么R1b不存在，如果M含有3个氮原子，那么R1a和R1b不存在；J为N或NH；D选自CN、C(＝NR8)NR7R9、NHC(＝NR8)NR7R9、NR8CH(＝NR7)、C(O)NR7R8和(CR8R9)tNR7R8，前提为在E上D与G为间位或对位取代；E选自由1个R取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和哌啶基；或者D-E-G一起代表由1个R取代的吡啶基；R选自氢、卤素、(CH2)tOR3、C1-4烷基，OCF3和CF3；G不存在或选自NHCH2、OCH2和SCH2，前提为当s为0时，那么G与环M的碳原子连接；Z选自C1-4亚烷基、(CH2)rO(CH2)r、(CH2)rNR3(CH2)r、(CH2)rC(O)(CH2)r、(CH2)rC(O)O(CH2)r、(CH2)rOC(O)(CH2)r、(CH2)rC(O)NR3(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)(CH2)r、(CH2)rOC(O)O(CH2)r、(CH2)rOC(O)NR3(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)O(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r、(CH2)rS(O)p(CH2)r、(CH2)rSO2NR3(CH2)r、(CH2)rNR3SO2(CH2)r和(CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r，前提为Z不与环M或基团A形成N-N、N-O、N-S、NCH2N、NCH2O或NCH2S键；R1a和R1b独立不存在或选自-(CH2)r-R1’、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、N(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’，或者结合形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子的、由0-2个R4取代的饱和、部分饱和或不饱和5-8元环；R1’选自H、C1-3烷基、卤代、(CF2)rCF3、OR2、NR2R2a、C(O)R2c、OC(O)R2、(CF2)rCO2R2c、S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NHR2b、NR2C(O)2R2a、OC(O)NR2b、C(O)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2R2b、由0-2个R4取代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4取代的5-10元杂环环系；R1”选自H、C(O)R2b、C(O)NR2R2a、S(O)R2b、S(O)2R2b和SO2NR2R2a；在各种情况下R2均选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4b取代的5-6元杂环环系；在各种情况下R2a均选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4b取代的5-6元杂环环系；在各种情况下R2b均选自CF3、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4b取代的5-6元杂环环系；在各种情况下R2c均选自CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4b取代的5-6元杂环环系；或者R2和R2a结合形成5或6元饱和、部分饱和或不饱和并由0-2个R4b取代的环，该环还含有另外0-1个选自N、O和S的杂原子；在各种情况下R3均选自H、C1-4烷基和苯基；在各种情况下R3a均选自H、C1-4烷基和苯基；A选自：由0-2个R4取代的C3-10碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4取代的5-10元杂环环系；B选自：X-Y、NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a、NR2C(＝NR2)NR2R2a、由0-2个R4a取代的C3-10碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4a取代的5-10元杂环环系；X选自C1-4亚烷基、-CR2(CR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-CR2(NR1”R2)-、-CR2(OR2)-、-CR2(SR2)-、-C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)、-S(O)p-、-S(O)pCR2R2a-、-CR2R2aS(O)p-、-S(O)2NR2-、-NR2S(O)2-、-NR2S(O)2CR2R2a-、-CR2R2aS(O)2NR2-、-NR2S(O)2NR2-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2-、-CR2R2aNR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y选自(CH2)rNR2R2a，前提为X-Y不形成N-N、O-N或S-N键，由0-2个R4a取代的C3-10碳环基，和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4a取代的5-10元杂环环系；在各种情况下R4均选自＝O、(CH2)rOR2、卤代、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NR2)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5、(CF2)rCF3、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、N(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’，或者一个R4为含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳杂环；在各种情况下R4a均选自＝O、(CH2)rOR2、卤代、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NR2)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5和(CF2)rCF3；或者一个R4a为含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-1个R5取代的5-6元芳杂环；在各种情况下R4b均选自＝O、(CH2)rOR3、卤代、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR3R3a、(CH2)rC(O)R3、NR3C(O)R3a、C(O)NR3R3a、NR3C(O)NR3R3a、CH(＝NR3)NR3R3a、NH3C(＝NR3)NR3R3a、SO2NR3R3a、NR3SO2NR3R3a、NR3SO2-C1-4烷基、NR3SO2CF3、NR3SO2-苯基、S(O)pCF3、S(O)p-C1-4烷基、S(O)p-苯基和(CF2)rCF3；在各种情况下R5均选自CF3、C1-6烷基、由0-2个R6取代的苯基和由0-2个R6取代的苄基；在各种情况下R6均选自H、OH、(CH2)rOR2、卤代、C1-4烷基、CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a和NR2SO2C1-4烷基；在各种情况下R7均选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基、(CH2)n-苯基、C6-10芳氧基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳甲基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C1-6烷氨基羰基、苯基氨基羰基和苯基C1-4烷氧基羰基；在各种情况下R8均选自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；或者R7和R8结合形成含有另外0-1个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和环；在各种情况下R9均选自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；在各种情况下n均选自0、1、2和3；在各种情况下m均选自0、1和2；在各种情况下p均选自0、1和2；在各种情况下r均选自0、1、2和3；在各种情况下s均选自0、1和2；且在各种情况下t均选自0和1；前提为D-E-G-(CH2)s-和-Z-A-B不都是苄脒。