[发明专利]嘧啶并[5,4－d]嘧啶,含这种化合物的药物,其用途和其制备方法

摘要

本发明涉及通式Ⅰ的嘧啶并［５，４－ｄ］嘧啶，其互变异构体，立体异构体和盐，尤其是它们与无机或有机的酸或碱所形成的可药用盐，其中Ｒ＃-[a]-R＃-[c]如权利要求１定义的，它们具有有用的药理学特性，尤其是对由酪氨酸激酶引起的信号传导有抑制作用，它们在治疗疾病，尤其是肿瘤中的用途和它们的制备方法。

主权项

1．通式(Ⅰ)的嘧啶并[5，4-d]嘧啶，其互变异构体，其立体异构体和其盐式中：Ra表示氢原子，Rb表示3-氯-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯基、4-氨基-3，5-二溴苯基、4-氨基-3，5-二氯苯基、4-(苄基)苯基、3-(苄氧基)苯基、4-(苄氧基)苯基、4-(苄氧基)-3-氯-苯基、3-(羟基甲基)苯基、4-联苯基、3-苯氧基-苯基、4-苯氧基-苯基、3-氯-4-苯氧基-苯基、3-氰基-苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3，4-二氟苯基、3-硝基苯基、3-乙炔基苯基、4-氨基-3-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、3-氯-4-氰基苯基或4-氯-3-氰基苯基，或者Ra和Rb与位于其中间的氮原子一起形成1-二氢吲哚基或1，2，3，4-四氢喹啉-1-基和Rc表示3-四氢呋喃基氧基或4-四氢吡喃基氧基，在3位置上被氨基、甲基氨基或乙基氨基取代的1-吡咯烷基，在4位置上被4-羟基苯基和另外在2位置上被甲基取代的1-吡咯烷基，在2位置上被氨基甲基、(1-吡咯烷基)-甲基或二甲基氨基甲基取代的1-哌啶基，1-哌啶基，该基团在3位置上被氨基、氨基甲基、氨基羰基、氨基羰基甲基、乙酰基氨基甲基或甲基磺酰基氨基甲基取代，1-哌啶基，必要时该基团在4位置上被氨基、羟基、甲酰基氨基、甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、吗啉代羰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙酰基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、2-羧基-乙基、2-甲氧基羰基-乙基、2-(吗啉羰基)-乙基、2-氨基-乙基、2-氨基羰基-乙基、2-甲基氨基羰基-乙基、2-二甲基氨基羰基-乙基、2-(吡咯烷基羰基)-乙基、羧基-甲氧基、甲氧基羰基-甲氧基、氨基羰基-甲氧基、甲基氨基羰基-甲氧基、二甲基氨基羰基-甲氧基、吗啉代羰基-甲氧基、(1-吡咯烷基)羰基-甲氧基、吗啉代基团、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-二甲基氨基-1-哌啶基、4-氨基-1-哌啶基、2-氧-1-吡咯烷基、4-羟基-1-哌啶基、4-甲基氨基-1-哌啶基、3-氧-1-哌嗪基、4-甲基-3-氧-1-哌嗪基、N-乙酰基-N-甲基-氨基、N-甲基-N-甲基磺酰基-氨基、(1-哌啶基)甲基、(1-哌嗪基)甲基、(4-甲基-1-哌嗪基)甲基、吗啉代甲基、(1-吡咯烷基)甲基、二-C1-C4烷基氨基甲基、乙酰基氨基甲基、甲基磺酰基氨基甲基、氰基甲基、(1-哌嗪基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、2-氧-1-咪唑烷基或3-甲基-2-氧-1-咪唑烷基取代，1-哌啶基，该基团被甲基和另外在4位置上被氨基取代，1-氮杂环庚基或4-氨基-1-氮杂环庚基，吗啉代基团或2，6-二甲基吗啉代基团，在4位置上被2-氨基乙基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或吗啉代羰基取代的1-哌嗪基，1-高哌嗪基或4-甲基-1-高哌嗪基，在3-位置上被氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰基氨基取代的8-氮杂-二环-[3．2．1]-8-辛基或(R4NR5)基团，其中：R4表示氢原子、甲基或乙基，R5表示氢原子，异丙基或叔丁基，甲基，该基团被2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基、1-乙酰基-4-哌啶基、1-(吗啉代羰基)-4-哌啶基、1-乙基-2-吡咯烷基、1-乙基-3-吡咯烷基、3-氨基甲基-环戊基、3-四氢呋喃基、4-奎宁环基、1-哌嗪基-羰基、4-甲基-1-哌嗪基-羰基或4-乙酰基-1-哌嗪基-羰基取代，乙基，该基团在1位置上被羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、1-吡咯烷基-羰基、吗啉代羰基、1-哌嗪基-羰基、4-甲基-1-哌嗪基-羰基、4-乙酰基-1-哌嗪基-羰基或在2位置上被羟基、氨基、氰基、4-哌啶基、1-乙酰基-4-哌啶基、1-甲氧基羰基-4-哌啶基、1-甲基-2-吡咯烷基、1-哌嗪基、3-氧-1-哌嗪基、4-甲基-3-氧-1-哌嗪基、4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基、4-(吗啉代羰基)-1-哌嗪基、2-氧-1-咪唑烷基、3-甲基-2-氧-1-咪唑烷基或4-氨基-环己基取代，2，2-二甲氧基-乙基，1-丙基，该基团在2位置上被氨基和必要时可另外在2位置上被甲基取代，1-丙基，该基团在3位置上被氨基、吗啉代基团、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲氧基羰基氨基或吗啉代羰基氨基取代，2-丙基，该基团在1位置上被氨基、苯氧基、4-氨基苯基、1-哌啶基或二乙基氨基取代，2-丙基，该基团在1位置上被氨基和另外可在2位置上被甲基取代，2-丙基，该基团在2位置上被(1-哌嗪基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基或(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基取代，4-氨基-丁基或5-氨基戊基，苯基，该基团在4位置上被乙酰基氨基、二甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基氨基、乙基氨基羰基-氨基或N-(二甲基氨基羰基)-N-甲基-氨基取代，环己基，该基团在4位置上被羟基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、二甲基氨基羰基氨基、乙基氨基羰基氨基、苯甲酰基氨基、苯基磺酰基氨基、苯基乙酰基氨基、2-苯基-丙酰基氨基、吗啉代基团、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-氨基-1-哌啶基、4-二甲基氨基-1-哌啶基、1-哌嗪基、1-甲基-4-哌嗪基、3-氧-1-哌嗪基、4-甲基-3-氧-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基、氰基、羧基、吗啉代羰基、(1-吡咯烷基)羰基、甲氧基羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、(1-哌嗪基)羰基、(2，6-二甲基-吗啉代)羰基、硫代吗啉代-羰基、S-氧桥-硫代吗啉代-羰基、S，S-二氧桥-硫代吗啉代-羰基、(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、1-哌啶基-甲基、1-吡咯烷基-甲基、吗啉代-甲基、1-哌嗪基-乙基、4-甲基-1-哌嗪基-甲基、2-氨基乙基、2-(吗啉代羰基)-乙基或2-(1-吡咯烷基-羰基)乙基取代，3-氨基-环己基或3-二甲基氨基-环己基，4-氧-环己基，环己基甲基，该基团的环己基部分在4位置上被氨基、氨基甲基或苄氧基羰基氨基或在3位置上被氨基甲基取代，必要时在1位置上被甲基或乙基取代的3-哌啶基，4-哌啶基，该基团必要时在1位置上被甲酰基、氰基、甲基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、2-氨基乙基、吗啉代羰基或(N，N-二甲基氨基)羰基取代，环戊基，该基团在1位置上被羟基甲基或在3位置上被氨基、羧基、甲氧基羰基或吗啉代羰基取代，4-氨基苄基，4-四氢吡喃基、4-S-氧桥-四氢硫代吡喃基或4-S，S-二氧桥-四氢硫代吡喃基，3-奎宁环基，1-苄基-4-(氮杂环己基)、1-叔丁氧基羰基-4-(氮杂环庚基)、4-(氮杂环庚基)或1-(吗啉代羰基)-3-吡咯烷基，条件是以下的化合物除外：4-[(4-氨基-3，5-二溴-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羟基-环己基)氨基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基-1-吡咯烷基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-氨基乙基)-1-哌嗪基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-哌啶基氨基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-甲基-3-哌啶基氨基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)环己基氨基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-吡咯烷)环己基氨基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(吗啉代)-环己基氨基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(2-(吗啉代羰基)乙基)-环己基氨基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶，4-[(4-氨基-3-硝基-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羟基环己基)-氨基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶，4-[(4-氯-3-硝基-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-嘧啶并[5，4-d]嘧定，4-[(4-氨基-3，5-二氯-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(羟基甲基)-环戊基氨基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶，4-[(3-氯4-氟-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(甲氧基羰基氨基)-1-丙基氨基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(吗啉代)-1-丙基氨基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(1-哌嗪基)-1-乙基氨基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(1-乙酰基-4-哌嗪基)乙基氨基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶，4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氨基]-6-(吗啉代)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(4-四氢吡喃基氧基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(3-四氢呋喃基氧基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶，以及如下的化合物，其中：如果Rc同时表示4-四氢吡喃基氨基、四氢糠基氨基、4-氧-环己基氨基、吗啉代基团、4-哌啶基氨基、异丙基氨基、1-甲基-4-哌啶基氨基、叔丁基氨基、N-(4-羟基-环己基)-N-甲基氨基、4-羟基-环己基氨基、4-氨基-环己基氨基、4-二甲基氨基-环己基氨基、反式-4-羧基-环己基氨基、反式-4-(1-吡咯烷基)羰基-环己基氨基或反式-4-吗啉代羰基-环己基氨基，那么RaNRb就表示3-氯苯基-氨基，(3-氯-4-氟-苯基)氨基、(3-硝基苯基)氨基或(3-乙炔基苯基)-氨基。