[发明专利]取代的吲唑衍生物及其作为IV型磷酸二酯酶(PDE)与产生肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂的用途

摘要

本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R与R1如本文定义。R2选自(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)。本发明进一步涉及用于制备式(I)化合物的中间体和含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、式(I)化合物或其药学上可接受的盐的使用方法，该组合物和方法用于在哺乳动物体内抑制IV型磷酸二酯酶(PDE)或产生肿瘤坏死因子(TNF)。∴

主权项

1·式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其中：R为氢，C1-C6烷基，-(CH2)n(C3-C7环烷基)、其中n为0至2，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基，C2-C6链烯基，-(CH2)n(C3-C9杂环基)、其中n为0至2，或-(Z’)b(Z”)c(C6-C10芳基)、其中b和c独立地为0或1、Z’为C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基、Z”为O、S、SO2或NR9，其中所述基团R的所述烷基、链烯基、烷氧基烷基、杂环基和芳基部分可被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C1-C5烷氧基、C3-C6环烷氧基、三氟甲基、硝基、CO2R9、C(O)NR9R10、NR9R10和SO2NR9R10；R1为氢、C1-C7烷基、C2-C3链烯基、苯基、C3-C7环烷基或(C3-C7环烷基)C1-C2烷基，其中基团R1的所述烷基、链烯基和苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、乙基、三氟甲基和卤素；R2选自和其中式(Ia)和(Ib)中的虚线代表单键或双键；m为0至4；R3为H，卤素，氰基，可被1至3个卤素基团取代的C1-C4烷基，CH2NHC(O)C(O)NH2，可被R11、R17、CH2OR9、NR9R10、CH2NR9R10、CO2R9、C(O)NR9R10、C≡CR11、C(Z)H或CH＝CR11R11取代的环丙基；R4为H，C(Y)R14，CO2R14，C(Y)NR17R14，CN，C(NR17)NR17R14，C(NOR9)R14，C(O)NR9NR9C(O)R9，C(O)NR9NR17R14，C(NOR14)R9，C(NR9)NR17R14，C(NR14)NR9R10，C(NCN)NR17R14，C(NCN)S(C1-C4烷基)，CR9R10OR14，CR9R10SR14，CR9R10S(O)nR15、其中n为0至2，CR9R10NR14R17，CR9R10NR17SO2R15，CR9R10NR17C(Y)R14，CR9R10NR17CO2R15，CR9R10NR17C(Y)NR17R14，CR9R10NR17C(NCN)NR17R14，CR9R10NR17C(CR9NO2)S(C1-C4烷基)，CR9R10CO2R15，CR9R10C(Y)NR17R14，CR9R10C(NR17)NR17R14，CR9R10CN，CR9R10C(NOR10)R14，CR9R10C(NOR14)R10，CR9R10NR17C(NR17)S(C1-C4烷基)，CR9R10NR17C(NR17)NR17R14，CR9R10NR17C(O)C(O)NR17R14，CR9R10NR17C(O)C(O)OR14，四唑基，噻唑基，咪唑基，咪唑烷基，吡唑基，噻唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，三唑基，异噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，CR9R10(四唑基)，CR9R10(噻唑基)，CR9R10(咪唑基)，CR9R10(咪唑烷基)，CR9R10(吡唑基)，CR9R10(噻唑烷基)，CR9R10(噁唑基)，CR9R10(噁唑烷基)，CR9R10(三唑基)，CR9R10(异噁唑基)，CR9R10(噁二唑基)，CR9R10(噻二唑基)，CR9R10(吗啉基)，CR9R10(哌啶基)，CR9R10(哌嗪基)或CR9R10(吡咯基)，其中所述R4取代基的所述杂环基和杂环部分可被1至3个R14取代基取代；R5为R9、OR9、CH2OR9、氰基、C(O)R9、CO2R9、C(O)NR9R10或NR9R10，其条件是若式(Ia)中的虚线代表双键则R5不存在；或R4与R5共同构成＝O或＝R8；或R5为氢且R4为OR14，SR14，S(O)nR15、其中n为0至2，SO2NR17R14，NR17R14，NR14C(O)R9，NR17C(Y)R14，NR17C(O)OR15，NR17C(Y)NR17R14，NR17SO2NR17R14，NR17C(NCN)NR17R14，NR17SO2R15，NR17C(CR9NO2)NR17R14，NR17C(NCN)S(C1-C4烷基)，NR17C(CR9NO2)S(C1-C4烷基)，NR17C(NR17)NR17R14，NR17C(O)C(O)NR17R14或NR17C(O)C(O)OR14；每个R6独立地选自可被1至3个卤素基团取代的甲基和乙基；R7为OR14，SR14，SO2NR17R14，NR17R14，NR14C(O)R9，NR17C(Y)R14，NR17C(O)OR15，S(O)nR12、其中n为0至2，OS(O)2R12，OR12，OC(O)NR13R12，OC(O)R13，OCO2R13，O(CR12R13)mOR12、其中m为0至2，CR9R10OR14，CR9R10NR17R14，C(Y)R14，CO2R14，C(Y)NR17R14，CN，C(NR17)NR17R14，C(NOR9)R14，C(O)NR9NR9C(O)R9，C(O)NR9NR17R14，C(NOR14)R9，C(NR9)NR17R14，C(NR14)NR9R10，C(NCN)NR17R14，C(NCN)S(C1-C4烷基)，四唑基，噻唑基，咪唑基，咪唑烷基，吡唑基，噻唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，三唑基，异噁唑基，噁二唑基或噻二唑基，其中所述R7的杂环基可被1至3个R14取代基取代；R8为＝NR15、＝NCR9R10(C2-C6链烯基)、＝NOR14、＝NOR19、＝NOCR9R10(C2-C6链烯基)、＝NNR9R14、＝NNR9R19、＝NCN、＝NNR9C(Y)NR9R14、＝C(CN)2、＝CR14CN、＝CR14CO2R9、＝CR14C(O)NR9R14、＝C(CN)NO2、＝C(CN)CO2(C1-C4烷基)、＝C(CN)OCO2(C1-C4烷基)、＝C(CN)(C1-C4烷基)、＝C(CN)C(O)NR9R14、2-(1，3-二噻烷)、2-(1，3-二硫戊环)、二甲硫基缩酮、二乙硫基缩酮、2-(1，3-二氧戊环)、2-(1，3-二噁烷)、2-(1，3-氧硫戊环)、二甲缩酮或二乙缩酮；每个R9和R10独立地为氢或可被至多三个氟原子取代的C1-C4烷基；每个R11独立地为氟或R10；每个R12独立地为C1-C6烷基、C2-C3链烯基、C3-C7环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C2烷基、C6-C10芳基或C3-C9杂环基，其中所述基团R12可被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、乙基、三氟甲基和卤素；每个R13独立地为氢或R12；每个R14独立地为氢或R15，或者若R14与R17作为NR17R14出现时，则R17与R14可与氮共同构成一个5至7元环，该环可另外含有至少一个选自O、N与S的杂原子；每个R15独立地为C1-C6烷基或-(CR9R10)nR16、其中n为0至2，R16和所述C1-C6烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，硝基，氰基，NR10R17，C(O)R9，OR9，C(O)NR10R17，OC(O)NR10R17，NR17C(O)NR17R10，NR17C(O)R10，NR17C(O)O(C1-C4烷基)，C(NR17)NR17R10，C(NCN)NR17R10，C(NCN)S(C1-C4烷基)，NR17C(NCN)S(C1-C4烷基)，NR17C(NCN)NR17R10，NR17SO2(C1-C4烷基)，S(O)n(C1-C4烷基)、其中n为0至2，NR17C(O)C(O)NR17R10，NR17C(O)C(O)R17，噻唑基，咪唑基，噁唑基，吡唑基，三唑基，四唑基和可被一至三个氟原子取代的C1-C2烷基；每个R16独立地为C3-C7环烷基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、喹啉基、萘基或苯基；每个R17独立地为OR9或R10；R18为H，C(Y)R14，CO2R14，C(Y)NR17R14，CN，C(NR17)NR17R14，C(NOR9)R14，C(O)NR9NR9C(O)R9，C(O)NR9NR17R14，C(NOR14)R9，C(NR9)NR17R14，C(NR14)NR9R10，C(NCN)NR17R14，C(NCN)S(C1-C4烷基)，CR9R10OR14，CR9R10SR14，CR9R10S(O)nR15、其中n为0至2，CR9R10NR14R17，CR9R10NR17SO2R15，CR9R10NR17C(Y)R14，CR9R10NR17CO2R15，CR9R10NR17C(Y)NR17R14，CR9R10NR17C(NCN)NR17R14，CR9R10NR17C(CR9NO2)S(C1-C4烷基)，四唑基，噻唑基，咪唑基，咪唑烷基，吡唑基，噻唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，三唑基，异噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，其中所述杂环基可被1至3个R14取代基取代；R19为-C(O)R14、-C(O)NR9R14、-S(O)2R15或-S(O)2NR9R14；每个Y独立地为＝O或＝S；和Z为＝O、＝NR17、＝NCN、＝C(CN)2、＝CR9CN、＝CR9NO2、＝CR9CO2R9、＝CR9C(O)NR9R10、＝C(CN)CO2(C1-C4烷基)或＝C(CN)C(O)NR9R10。