[发明专利]新的三唑并嘌呤、其制备方法及其作为药品的用途

摘要

本发明涉及式(Ⅰ)的三唑并嘌呤。本发明的化合物具有对腺苷受体的亲合性,因此是一种新的腺苷拮抗药。通常,在与腺苷受体活化有关的疾病或病理情况下,腺苷拮抗药具有治疗有用的作用。

主权项

1、通式(Ⅰ)的三唑并嘌呤：式中，R1或R3表示氢、必要时取代的C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基、必要时取代的C3-C8-环烷基、必要时取代的C4-C8-环烯基或者必要时取代的C6-C8-环炔基；R1或R3表示必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C2-C6-链烯基、C6-C10-芳基-C2-C6-炔基、必要时取代的C6-C10-芳基或者必要时取代的杂芳基、必要时取代的5、6或7元杂环，该杂环含有一或多个选自氮、氧或硫的原子作为杂原子，并经环上的一个碳原子相连接；R1或R3表示必要时取代的C1-C10-烷基氧羰基、必要时取代的C2-C10-链烯基氧羰基、必要时取代的C2-C10-炔基氧羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基氧羰基、必要时取代的C6-C10-芳基氧羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基、A-O-CO-，其中A表示必要时取代的5、6或7元杂环，该杂环含有一或多个选自氮、氧或硫的原子作为杂原子，其中A经环上的一个碳原子相连接；R1或R3表示必要时取代的C1-C10-烷基磺酰基、C2-C10-链烯基磺酰基、C2-C10-炔基磺酰基、必要时取代的C3-C8-环烷基磺酰基、必要时取代的C6-C10-芳基磺酰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺酰基、A-SO2-，其中A含义同上，并经环上的一个碳原子相连接；R1或R3表示必要时取代的C1-C10-烷基羰基、必要时取代的C2-C10-链烯基羰基、必要时取代的C2-C10-炔基羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基、A-CO-，其中A含义同上；R1或R3表示以下通式的取代基(原文139页式)式中R表示氢、苯基、取代的苯基、必要时取代的苄基、必要时取代的3至6个碳原子的环烷基、支链或直链的C1-C10-烷基(优选C1-C4-烷基)、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们必要时可以由羟基、苯基、取代的苯基、氨基、或取代的氨基所取代；R2表示氢、羟基、氨基、卤素、硝基、CF3、COOH、巯基、C1-C6-烷基巯基、必要时取代的C1-C10-烷基、必要时取代的C2-C10-链烯基、必要时取代的C2-C10-炔基、必要时取代的C3-C8-环烷基、必要时取代的C5-C8-环烷酮、必要时取代的C4-C8-环烯基、必要时取代的C6-C8-环炔基、必要时取代的C6-C10-芳基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C2-C6-链烯基、C6-C10-芳基-C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C2-C6-链烯基、或C3-C8-环烷基-C2-C6-炔基；R2表示必要时取代的5、6或7元杂环，该杂环含有一或多个选自氮、氧或硫的原子作为杂原子，其中氮必要时可以是取代的并且该杂环经C-原子或N-原子直接连接或通过C1-C6-烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基桥相连接；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基磺酰基、C2-C10-链烯基磺酰基或C2-C10-炔基磺酰基、必要时取代的C3-C8-环烷基磺酰基、必要时取代的C6-C10-芳基磺酰基、必要时取代的杂芳基磺酰基、或必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺酰基；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基磺酰基氧、C2-C10-链烯基磺酰基氧或C2-C10-炔基磺酰基氧、必要时取代的C3-C8-环烷基磺酰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基磺酰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺酰基氧或必要时取代的杂芳基磺酰基氧；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基磺酰基氨基、C2-C10-链烯基磺酰基氨基或C2-C10-炔基磺酰基氨基、必要时取代的C3-C8-环烷基磺酰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基磺酰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺酰基氨基或必要时取代的杂芳基磺酰基氨基；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基氨基羰基、C1-C10-二烷基氨基羰基、C1-C10-烷基-C2-C10-链烯基氨基羰基、C2-C10-链烯基氨基羰基、C2-C10-二链烯基氨基羰基、C2-C10-炔基氨基羰基或C1-C10-烷基-C2-C10-炔基氨基羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基氨基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基氨基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氨基羰基或必要时取代的杂芳基氨基羰基；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基氧羰基氨基、C2-C10-链烯基氧羰基氨基或C2-C10-炔基氧羰基氨基、必要时取代的C3-C8-环烷基氧羰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基氧羰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基氨基或必要时取代的杂芳基氧羰基氨基；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基氨基羰基氧、C2-C10-链烯基氨基羰基氧或C2-C10-炔基氨基羰基氧、必要时取代的C3-C8-环烷基氨基羰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基氨基羰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氨基羰基氧或必要时取代的杂芳基氨基羰基氧；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基-N-咪基、C2-C10-链烯基-N-咪基或C2-C10-炔基-N-咪基、必要时取代的C3-C8-环烷基-N-咪基、必要时取代的C6-C10-芳基-N-咪基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基-N-咪基或必要时取代的杂芳基-N-咪基；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基氧、C2-C10-链烯基氧或C2-C10-炔基氧、必要时取代的C3-C8-环烷基氧、必要时取代的C6-C10-芳基氧、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧或必要时取代的杂芳基氧；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基氧羰基、C2-C10-链烯基氧羰基或C2-C10-炔基氧羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基氧羰基、必要时取代的C6-C10-芳基氧羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基或必要时取代的杂芳基氧羰基；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基羰基氧、C2-C10-链烯基羰基氧或C2-C10-炔基羰基氧、必要时取代的C3-C8-环烷基羰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基羰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基氧或必要时取代的杂芳基羰基氧；R2表示必要时取代的C1-C10-烷基硫基、C2-C10-链烯基硫基或C2-C10-炔基硫基、必要时取代的C3-C8-环烷基硫基、必要时取代的C6-C10-芳基硫基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基硫基或必要时取代的杂芳基硫基；R2表示必要时取代的胺，优选NR8R9；R2表示必要时取代的下式的取代基R2表示必要时取代的下式的取代基式中Y表示单键或在链中有至多6，优选最多4个碳原子的亚烷基、亚烯基或亚炔基；R2表示必要时取代的下式的取代基式中Y表示单键或在链中有最多6，优选最多4个碳原子的亚烷基、亚烯基或亚炔基；R4或R5表示氢、必要时取代的C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基、必要时取代的C3-C8-环烷基、必要时取代的C4-C8-环烯基或者必要时取代的C6-C8-环炔基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C2-C6-链烯基、C6-C10-芳基-C2-C6-炔基、必要时取代的C6-C10-芳基或必要时取代的杂芳基；R4或R5表示必要时取代的5、6或7元杂环，该杂环含有一或多个选自氮、氧或硫的原子作为杂原子，其中杂环是经环上的一个碳原子相连接；R4或R5表示必要时取代的C1-C10-烷基氧羰基、必要时取代的C2-C10-链烯基氧羰基、必要时取代的C2-C10-炔基氧羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基氧羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基、必要时取代的C6-C10-芳基氧羰基；R4或R5表示A-O-CO-，其中A表示必要时取代的5、6或7元杂环，该杂环含有-个或多个选自氮、氧或硫的原子作为杂原子；R4或R5表示必要时取代的C1-C10-烷基磺酰基、C2-C10-链烯基磺酰基、C2-C10-炔基磺酰基、必要时取代的C3-C8-环烷基磺酰基、必要时取代的C6-C10-芳基磺酰基、A-SO2-，其中A含义同上，并经环上的一个碳原子相连接；R4或R5表示必要时取代的C1-C10-烷基羰基、必要时取代的C2-C10-链烯基羰基、必要时取代的C2-C10-炔基羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基、A-CO-，其中A含义同上；R4或R5表示以下通式的取代基式中R表示氢、苯基、取代的苯基、必要时取代的苄基、必要时取代的3至6个碳原子的环烷基、支链或直链的C1-C10-烷基(优选C1-C4-烷基)、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们必要时可以由羟基、苯基、取代的苯基、氨基、取代的氨基所取代；R6表示氢、羟基、-CHO、氨基、卤素、硝基、CF3、COOH、巯基、C1-C6-烷基巯基、必要时取代的C1-C10-烷基、必要时取代的C2-C10-链烯基、必要时取代的C2-C10-炔基、必要时取代的C3-C8-环烷基、必要时取代的C5-C8-环烷酮、必要时取代的C4-C8-环烯基、必要时取代的C6-C8-环炔基、必要时取代的C6-C10-芳基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C2-C6-链烯基、C6-C10-芳基-C2-C6-炔基、必要时取代的C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C2-C6-链烯基或C3-C8-环烷基-C2-C6-炔基；R6表示必要时取代的5、6或7元杂环，该杂环含有一个或多个选自氮、氧或硫的原子作为杂原子，其中氮必要时可以是取代的和杂环经一个碳原子或氮原子直接相连接或者经一个C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基或C2-C6-炔基桥相连接；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基磺酰基、C2-C10-链烯基磺酰基或C2-C10-炔基磺酰基、必要时取代的C3-C8-环烷基磺酰基、必要时取代的C6-C10-芳基磺酰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺酰基或者必要时取代的杂芳基磺酰基；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基磺酰基氧、C2-C10-链烯基磺酰基氧或C2-C10-炔基磺酰基氧、必要时取代的C3-C8-环烷基磺酰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基磺酰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺酰基氧或必要时取代的杂芳基磺酰基氧；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基磺酰基氨基、C2-C10-链烯基磺酰基氨基或C2-C10-炔基磺酰基氨基、必要时取代的C3-C8-环烷基磺酰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基磺酰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基磺酰基氨基或必要时取代的杂芳基磺酰基氨基；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基氨基羰基、C1-C10-二烷基氨基羰基、C1-C10-烷基-C2-C10-链烯基氨基羰基、C2-C10-链烯基氨基羰基、C2-C10-二链烯基氨基羰基、C2-C10-炔基氨基羰基或C1-C10-烷基-C2-C10-炔基氨基羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基氨基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基氨基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氨基羰基或必要时取代的杂芳基氨基羰基；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基氨基羰基氨基、C2-C10-链烯基氨基羰基氨基或C2-C10-炔基氨基羰基氨基、必要时取代的C3-C8-环烷基氨基羰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基氨基羰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氨基羰基氨基或必要时取代的杂芳基氨基羰基氨基；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基氧羰基氨基、C2-C10-链烯基氧羰基氨基或C2-C10-炔基氧羰基氨基、必要时取代的C3-C8-环烷基氧羰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基氧羰基氨基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基氨基或必要时取代的杂芳基氧羰基氨基；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基氨基羰基氧、C2-C10-链烯基氨基羰基氧或C2-C10-炔基氨基羰基氧、必要时取代的C3-C8-环烷基氨基羰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基氨基羰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氨基羰基氧或必要时取代的杂芳基氨基羰基氧；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基-N-咪基、C2-C10-链烯基-N-咪基或C2-C10-炔基-N-咪基、必要时取代的C3-C8-环烷基-N-咪基、必要时取代的C6-C10-芳基-N-咪基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基-N-咪基或必要时取代的杂芳基-N-咪基；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基氧、C2-C10-链烯基氧或C2-C10-炔基氧、必要时取代的C3-C8-环烷基氧、必要时取代的C6-C10-芳基氧、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧或必要时取代的杂芳基氧；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基羰基、必要时取代的C2-C10-链烯基羰基、必要时取代的C2-C10-炔基羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基；R6表示取代基A-CO-，其中A含义同上；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基氧羰基、C2-C10-链烯基氧羰基或C2-C10-炔基氧羰基、必要时取代的C3-C8-环烷基氧羰基、必要时取代的C6-C10-芳基氧羰基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基氧羰基或必要时取代的杂芳基氧羰基；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基羰基氧、C2-C10-链烯基羰基氧或C2-C10-炔基羰基氧、必要时取代的C3-C8-环烷基羰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基羰基氧、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基氧或必要时取代的杂芳基羰基氧；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基硫基、C2-C10-链烯基硫基或C2-C10-炔基硫基、必要时取代的C3-C8-环烷基硫基、必要时取代的C6-C10-芳基硫基、必要时取代的C6-C10-芳基-C1-C6-烷基硫基或必要时取代的杂芳基硫基；R6表示必要时取代的C1-C10-烷基羰基氧-C1-C6-烷基、C2-C10-链烯基羰基氧-C1-C6-烷基或C2-C10-炔基羰基氧-C1-C6-烷基、必要时取代的C3-C8-环烷基羰基氧-C1-C6-烷基、必要时取代的C6-C10-芳基羰基氧-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C1-C6-烷基羰基氧-C1-C6-烷基或杂芳基羰基氧-C1-C6-烷基；R6表示取代的下式的基R10-O-B-(CH2)n-其中n=1、2、3或4，B表示C6-C10-芳基或者单键；R6表示必要时取代的胺，优选NR8R9；R6表示必要时取代的下式的取代基R6表示必要时取代的下式的取代基式中Y表示单键或在链中有最多6，优选最多4个碳原子的亚烷基、亚烯基或亚炔基；R6表示必要时取代的下式的取代基式中Y表示单键或在链中有最多6，优选最多4个碳原子的亚烷基、亚烯基或亚炔基；R8表示氢、必要时取代的3至6个碳原子的环烷基、支链或直链的最多10个碳原子(优选1-4个碳原子)的烷基、链烯基或炔基，它们必要时可以被羟基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、氨基、取代的氨基、C1-C8-(优选C1-C4-)烷基氧所取代，或者表示-(CH2)m-NHCOOR10，其中m=1、2、3或4；R8表示一个直接或经1至4个碳原子的烷基链与C相连接的5、6或7元杂环：它含有选自氮、氧或硫的一或多个杂原子，并且必要时可以被苄基、必要时取代的苄基、C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、=O、-COOH、-SO3H、-COOR10单取代或多取代(优选单取代)；R8表示一个直接或经1至4个碳原子的烷基链与C相连接的双环杂环，它含有选自氮、氧或硫中的一或多个杂原子，必要时可以被苄基、必要时取代的苄基、C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、=O、-COOH、-SO3H、-COOR10单取代或多取代(优选单取代)；R9表示氢、必要时取代的3至6个碳原子的环烷基、支链或直链的最多10个碳原子(优选1-4个碳原子)的烷基、链烯基或炔基，它们必要时可以被羟基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、氨基、取代的氨基、C1-C8-(优选C1-C4-)烷氧基所取代，或者表示-(CH2)m-NHCOOR10，其中m=1、2、3或4；R9表示一个直接或经1至4个碳原子的烷基链与C相连接的5、6或7元杂环，它含有选自氮、氧或硫的一或多个杂原子，必要时可以被苄基、必要时取代的苄基、C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-OH、=O、-COOH、-SO3H、-COOR10单取代或多取代(优选单取代)；R9表示一个直接或经1至4个碳原子的烷基链与C相连接的双环杂环，它含有选自氮、氧或硫中的一个或多个杂原子，必要时可以被苄基、必要时取代的苄基、C1-C4-烷基、卤素、-OR10、-CN、-NO2、--NH2、-OH、=O、-COOH、-SO3H、-COOR10单取代或多取代(优选单取代)；或者R8和R9与氮原子共同形成一个饱和或不饱和的5或6元环，该环还可以含有氮、氧或硫作为另外的杂原子，其中杂环可以被支链或直链的1至4个碳原子的烷基(优选甲基)所取代，或者可以带有一个下面的取代基：-(CH2)n-苯基，-(CH2)n-NH2、=O、缩酮，(优选-O-CH2-CH2-O-)，-(CH2)nNH-C1-C4-烷基，-(CH2)n-N(C1-C8-烷基)2，-(CH2)n-NHCOO10(n=2、3、4)、卤素，-OR10、-CN、-NO2、-NH2、-CH2NR8R9,-OH、-COOH、-SO3H、-COOR10、-CONR8R9、-SO2-R10,R10表示氢、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、苄基或苯基，它们必要时可以被OCH3单取代或多取代，该化合物必要时可以以其消旋体、对映体、非对映异构体和其混合物以及必要时以其药物学可接受的酸加成盐形式存在。