[发明专利]6－O－取代的红霉素类化合物及其制备方法

摘要

具有式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)和(Ⅸ)的抗菌化合物及其药学上可接受的盐、酯和前体药物、含有此类化合物的药用组合物、通过给予此类化合物治疗细菌感染的方法以及这些化合物的制备方法。

主权项

1．具有下式的化合物及其药学上可接受的盐、酯和前体药物：在上述式(Ⅱ)-(Ⅸ)中X选自(1)=O,(2)=N-OH,(3)=N-O-R1，其中R1选自(a)未取代的C1-C12-烷基，(b)芳基取代的C1-C12-烷基，(c)由取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(d)杂芳基取代的C1-C12-烷基，(e)由取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，(f)C3-C12-环烷基，(g)-Si-(R2)(R3)(R4)，其中R2、R3和R4各自独立选自C1-C12-烷基，和(h)-Si-(芳基)3；(4)=N-O-C(R5)(R6)-O-R1，其中R1与上述定义相同，R5和R6各自独立选自(a)氢，(b)未取代的C1-C12-烷基，(c)芳基取代的C1-C12-烷基，(d)取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(e)杂芳基取代的C1-C12-烷基，和(f)取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，或R5和R6与它们所连接的原子一起形成C3-C12-环烷基环；Ra为氢或羟基；Rb为氢或羟基；Rc和Rd之一为氢，Rc和Rd的另一个选自(1)羟基，(2)保护的羟基，(3)卤素，(4)NR7R8，其中R7和R8独立选自(a)氢，(b)C1-C12-烷基，(c)取代的C1-C12-烷基，(d)C1-C8-环烷基，(e)取代的C1-C8-环烷基，(f)芳基取代的C1-C12-烷基，(g)取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(h)杂环烷基取代的C1-C12-烷基，(i)取代的杂环烷基取代的C1-C12-烷基，(j)C1-C8-环烷基取代的C1-C12-烷基，(k)取代的C1-C8-环烷基取代的C1-C12-烷基，(l)杂芳基取代的C1-C12-烷基，和(m)取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，或R7和R8与它们所连接的原子一起形成3-10元的杂环烷基环；(5)O-CO-NH-芳基，(6)O-CO-NH-杂芳基，(7)O-CO-NR7R8，其中R7和R8与上述定义相同，(8)O-SO2-C1-C6-烷基，(9)O-SO2-(取代的C1-C6-烷基)，和(10)O-SO2-CH2-CH2-NR7R8，其中R7和R8与上述定义相同，或Rc和Rd一起形成选自下列的基团：(1)=O,(2)=N-OH,和(3)=NOR1，其中R1与上述定义相同；Re为甲氧基、氟或羟基；Rf为氢或羟基保护基团；W不存在或选自：-O-、-NH-CO-、-N=CH-和-NH-；Rg选自(1)氢，(2)任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-C6-烷基(a)芳基，(b)取代的芳基，(c)杂芳基，(d)取代的杂芳基，(e)羟基，(f)C1-C6-烷氧基，(g)NR9R10，其中R9和R10独立选自氢和C1-C6-烷基，或R9和R10与它们所连接的氮原子形成3-7元环，当所述环为5-7元环时可任选含有选自下列的杂原子官能团：-O-、-NH-、-N(-C1-C6-烷基-)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-和-S-或-S(O)n-，其中n为1或2，和(h)-CH2-M-R11其中M选自：(ⅰ)-C(O)-NH-,(ⅱ)-NH-C(O)-,(ⅲ)-NH-,(ⅳ)-N=,(ⅴ)-N(CH3)-,(ⅵ)-NH-C(O)-O-(ⅶ)-NH-C(O)-NH-(ⅷ)-O-C(O)-NH-(ⅸ)-O-C(O)-O-(ⅹ)-O-,(ⅹⅰ)-S(O)n-，其中n为0、1或2，(ⅱ)-C(O)-O-,(ⅹⅲ)-O-C(O)-,和(ⅹⅳ)-C(O)-,和R11选自：(ⅰ)任选被选自下列的基团取代的C1-C6-烷基(aa)芳基，(bb)取代的芳基，(cc)杂芳基，和(dd)取代的杂芳基(ⅱ)芳基，(ⅲ)取代的芳基，(ⅳ)杂芳基，和(ⅴ)取代的杂芳基，和(ⅵ)杂环烷基，(3)C3-C7-环烷基，(4)芳基，(5)取代的芳基，(6)杂芳基，和(7)取代的杂芳基；Rh选自(1)氢，(2)羟基，(3)-O-C(O)-咪唑基，(4)-O-C(O)-O-C1-C6-烷基，(5)-O-C(O)-O-芳基，(6)-O-C(O)-O-(取代的芳基)，(7)-O-C(O)-Cl，和(8)-O-C(O)-NH2；R选自(1)被选自下列的部分取代的甲基(a)CN,(b)F,(c)-CO2R12，其中R12为C1-C3-烷基或芳基取代的C1-C3-烷基或杂芳基取代的C1-C3-烷基，(d)S(O)nR12，其中n为0,1或2和R12如上定义，(e)NHC(O)R12，其中R12与上述定义相同，(f)NHC(O)NR13R14，其中R13和R14独立选自氢和C1-C3-烷基，(g)芳基，(h)取代的芳基，(I)杂芳基，和(j)取代的杂芳基，(2)C2-C10-烷基，(3)由一个或多个选自下列的取代基取代的C2-C10-烷基，(a)卤素，(b)羟基，(c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧代，(f)-N3,(g)-CHO,(h)O-SO2-(取代的C1-C6-烷基)，(i)-NR15R16，其中R15和R16选自(ⅰ)氢，(ⅱ)C1-C12-烷基，(ⅲ)取代的C1-C12-烷基，(ⅳ)C1-C12-链烯基，(ⅴ)取代的C1-C12-链烯基，(ⅵ)C1-C12-炔基，(ⅶ)取代的C1-C12-炔基，(ⅷ)芳基，(ⅸ)C3-C8-环烷基，(ⅹ)取代的C3-C8-环烷基，(ⅹⅰ)取代的芳基，(ⅹⅱ)杂环烷基，(ⅹⅲ)取代的杂环烷基，(ⅹⅳ)芳基取代的C1-C12-烷基，(ⅹv)取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅵ)杂环烷基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅶ)取代的杂环烷基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅷ)C3-C8-环烷基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅸ)取代的C3-C8-环烷基取代的C1-C12-烷基，(ⅹⅹ)杂芳基，(ⅰ)取代的杂芳基，(ⅹⅹⅱ)杂芳基取代的C1-C12-烷基，和(ⅹⅹⅲ)取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，或R15和R16与它们所连接的原子一起形成3-10元的杂环烷基环，所述环可以被一个或多个独立选自下列的取代基取代(ⅰ)卤素，(ⅱ)羟基，(ⅲ)C1-C3-烷氧基，(ⅳ)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(ⅴ)氧代，(ⅵ)C1-C3-烷基，(ⅶ)卤代-C1-C3-烷基，和(ⅶ)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，(j)CO2R12，其中R12与上述定义相同，(k)-C(O)NR13R14，其中R13和R14上述定义相同，(l)=N-O-R12，其中R13与前述定义相同，(m)-C≡N，(n)O-S(O)nR12，其中n为0、1或2,R12与前述定义相同，(o)芳基，(p)取代的芳基，(q)杂芳基，(r)取代的杂芳基，(s)C3-C8-环烷基，(t)取代的C3-C8-环烷基，(u)杂芳基取代的C1-C12-烷基，(v)杂环烷基，(w)取代的杂环烷基，(x)NHC(O)R12，其中R12与前述定义相同，(y)NHC(O)NR13R14，其中R13和R14与前述定义相同，(z)=N-NR15R16，其中R15和R16与前述定义相同，(aa)=N-R11，其中R11与前述定义相同，(bb)=N-NHC(O)R12，其中R12与前述定义相同，和(cc)=N-NHC(O)NR13R14，其中R13和R14与前述定义相同，(4)被选自下列的部分取代的C3-链烯基，(a)卤素，(b)-CHO,(c)-CO2R12，其中R12与前述定义相同，(d)-C(O)-R11，其中R11与前述定义相同，(e)C(O)NR13R14，其中R13和R14与前述定义相同，(f)-C≡N,(g)芳基，(h)取代的芳基，(i)杂芳基，(j)取代的杂芳基，(k)C3-C7-环烷基，和(l)杂芳基取代的C1-C12-烷基，(5)C4-C10-链烯基，(6)被一个或多个选自下列的取代基取代的C4-C10-链烯基(a)卤素，(b)C1-C3-烷氧基，(c)氧代，(d)-CHO,(e)-CO2R12，其中R12与前述定义相同，(f)C(O)NR13R14，其中R13和R14与前述定义相同，(g)-NR15R16，其中R15和R16与前述定义相同，(h)=N-O-R12，其中R12与前述定义相同，(i)-C≡N,(j)O-S(O)nR12，其中n为0、1或2,R12与前述定义相同，(k)芳基，(l)取代的芳基，(m)杂芳基，(n)取代的杂芳基，(o)C3-C7-环烷基，(p)杂芳基取代的C1-C12-烷基，(q)NHC(O)R12，其中R12与前述定义相同，(r)NHC(O)NR13R14，其中R13和R14与前述定义相同，(s)=N-NR15R16，其中R15和R16与前述定义相同，(t)=N-R11，其中R11与前述定义相同，(u)=N-NHC(O)R12，其中R12与前述定义相同，和(v)=N-NHC(O)NR13R14，其中R13和R14与前述定义相同，(7)C3-C10-炔基，D和(8)由一个或多个选自下列的取代基取代的C3-C10-炔基(a)三烷基硅烷基，(b)芳基，(c)取代的芳基，(d)杂芳基，和(e)取代的杂芳基；Y和Z之一为氢，另一个选自(l)氢，(2)羟基，(3)保护的羟基，和(4)NR7R8，其中R7和R8与上述定义相同；和前提为至少A、B、D和E中的两个为氢，A、B、D和E独立选自(a)氢；(b)任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-C6-烷基，(ⅰ)芳基；(ⅱ)取代的芳基；(ⅲ)杂芳基；(ⅳ)取代的杂芳基；(ⅴ)杂环烷基；(ⅵ)羟基；(ⅶ)C1-C6-烷氧基；(ⅷ)包括Br、Cl、F或I的卤素；和(ⅸ)NR9R10，其中R9和R10与上述定义相同；(c)C3-C7-环烷基；(d)芳基；(e)取代的芳基；(f)杂芳基；(g)取代的杂芳基；(h)杂环烷基；和(i)被-M-R11进一步取代的选自选择(b)的基团，其中M和R11与上述定义相同；任何一对取代基，包括AB、AD、AE、BD、BE或DE与它们所连接的原子一起形成任选被选自下列的杂原子官能团取代的3-7元环：-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基-)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-S-或-S(O)n-，其中n为1或2,-C(O)-NH-、-C(O)-NR12-，其中R12与上述定义相同，-NH-C(O)-、-NR12C(O)-，其中R12与上述定义相同以及-C(=NH)-NH-。