[发明专利]双环嘧啶衍生物以及其作为抗凝血剂的用途

摘要

本发明涉及可用作抗凝血剂的、式(Ⅰ)和(Ⅱ)的双环嘧啶衍生物。在上述式中，A为－O－，－N(R5)－，或－S(O)n－(其中n为0，1或2)；Z1和Z2独立地为－O－，－N(R5)－，或－OCH2－。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物，以及使用该化合物治疗以血栓形成活性为特征的疾病的方法。

主权项

1、一种选自下式的、作为单一的立体异构体或其混合物或其药学可接受的盐的化合物：和式中：A为-O-,-N(R5)-，或-S(O)n-,(式中n为0,1或2)；Z1和Z2独立地为-O-,-N(R5)-,或-OCH2-；R1和R4彼此独立地为氢、卤素、烷基、-OR8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-N(R8)R9、-N(R8)C(O)R9或-N(H)S(O)2R11；R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR8、-C(NH)N(H)C(O)OR11、-C(NH)N(H)C(O)R8、-C(NH)N(H)S(O)2R11或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R8；R3为卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、脲基、胍基、-OR8、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR8、-C(O)N(R8)R9、-R10-C(O)N(R8)R9、-CH(OH)C(O)N(R8)R9、-N(R8)R9、-R10-N(R8)R9、-C(O)OR8、-R10-C(O)OR8、-N(R8)C(O)R8、(1,2)四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5为氢、烷基、芳基(选择性地被卤素，烷基，羟基，烷氧基，芳烷氧基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)、或芳烷基(选择性地被卤素，烷基，芳基，羟基，烷氧基，芳烷基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；R6为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、环烷基、环烷烷基、-C(O)OR8,-R10-C(O)OR8,-R10-C(O)N(R8)R9,-C(O)-R10-N(R8)R9,-R10-C(O)R8,-R10-C(O)N(R8)N(R8)R9,-R10-C(R8)(OR9)-R10-N(R8)(R9),-C(R8)(OR8)C(O)OR9,-R10-C(R8)(C(O)OR9)2,-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-C(R8)(OR8)R9,-R10-N(R8)R9,-R10-N(R8)C(O)OR11,-R10-N(R8)C(O)R9,-R10-N(R8)C(NR8)R11,-R10-N(R8)S(O)2R11,-R10-N(R8)C(O)N(R8)R9,-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)R9,-R10-N(R8)C(NR8)N(R8)N(R8)R9,-R10-N(R8)-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-N(R8)S(O)R9,-R10OR8,-R10-ON(R8)C(NR8)N(R8)R9,-R10-OS(O)2OR8,-R10-P(O)(OR8)R9,-R10-OP(O)(OR8)2,-R10-P(O)(OR8)2,-R10-SR8,-R10-S-R10-C(O)OR8,-R10-S-R10-N(R8)R9,-R10-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-S-R10-N(R8)C(O)OR8,-R10-S-R10-N(R8)C(O)R8,-R10-S-S-R10-C(R8)(N(R8)R9)C(O)OR8,-R10-SC(O)N(R8)R9,-R10-SC(S)N(R8)R9,-R10-S(O)R8,-R10-S(O)2R11,-R10-S(O)OR8,-R10-S(O)2OR8,-R10-S(O)2N(R8)R9,-R10-S(O)(NR8)R9；或R6为芳基(被一个或多个选自下列的基团选择性地取代：烷基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，-OR8,-SR8,-N(R8)R9,-C(O)OR8,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6为芳烷基(被一个或多个选自下列的基团选择性地取代：烷基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，-OR8,-SR8,-N(R8)R9,-C(O)OR8,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6为杂环基(被一个或多个选自下列的基团选择性地取代：烷基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，芳烷基，-OR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6为杂环烷基(被一个或多个选自下列的基团选择性地取代：烷基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，芳烷基，-OR8,-SR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6为金刚烷基(被一个或多个选自下列的基团选择性地取代：烷基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，-OR8,-SR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；或R6为金刚烷基烷基(被一个或多个选自下列的基团选择性地取代：烷基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，-OR8,-SR8,-C(O)OR8,-N(R8)R9,-C(O)N(R8)R9,-S(O)2OR8和-OP(O)(OR8)2)；R7为氢、烷基、环烷基、芳烷基或芳基；R8和R9独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被卤素，烷基，羟基，烷氧基，芳烷氧基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；或芳烷基(选择性地被卤素，烷基，芳基，羟基，烷氧基，芳烷基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；R10为直链或支链的亚烷基链；R11为烷基、芳基(选择性地被卤素，烷基，羟基，烷氧基，芳烷氧基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)；或芳烷基(选择性地被卤素，烷基，芳基，羟基，烷氧基，芳烷基，氨基，二烷氨基，一烷氨基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，一烷氨基羰基，或二烷氨基羰基取代)。