[发明专利]环状氨基酸和环状羟基羧酸衍生物取代的苄脒衍生物和它们用作抗凝剂的用途

摘要

本发明涉及可用作抗凝剂的被环状氨基酸和环状羟基羧酸取代的苄脒衍生物,它们由式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)表示,其中A是－C(R8)=或－N=;Z1和Z2独立地是－O－、－N(R9)－、－S－、－S(O)－、－S(O)2－或－OCH2－;R2是－C(NH)NH2、－C(NH)N(H)OR9、－C(NH)N(H)C(O)OR12、－C(NH)N(H)C(O)R9、－C(NH)N(H)S(O)2R12或－C(NH)N(H)C(O)N(H)R9;R7是－N(R9)－(C(R9)(R10))n－R13(其中n是0—4)、－O－(C(R9)(R10))n－R13(其中n是0—4)或－N(R14)R15;R1和R3－R6如说明书中所定义。本发明还涉及含有本发明化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗以血栓形成为特征的疾病的方法。

主权项

1．一种选自下述结构式的化合物或者其可药用盐，其呈单一立体异构体或它们的混合物：其中A是-C(R8)=或-N=；Z1和Z2独立地是-O-、-N(R9)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-OCH2-；R1和R4各自独立地是氢、卤素、烷基、硝基、-OR9、-C(O)OR9-、-C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、-N(R9)C(O)R9、-N(H)S(O)2R12；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR9、-C(NH)N(H)C(O)OR12、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R9；R3是氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、脲基、胍基、-OR9、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR9、-C(O)N(R9)R10、-R11-C(O)N(R9)R10、-CH(OH)C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、-R11-N(R9)R10、-C(O)OR9、-R11-C(O)OR9、-N(R9)C(O)R9、(1,2)-四氢嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R5和R6独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、-N(R9)R10、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)R10、-C(O)N(R9)CH2C(O)N(R9)R10、-N(R9)C(O)N(R9)R10、-N(R9)C(O)R10或-N(R9)S(O)2R12；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)、-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)或-N(R14)R15；R8是氢、烷基或卤素；R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R11是直链或支链亚烷基链；R12是烷基、芳基(任意被卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15个碳原子的、可部分或完全饱和的或者芳香的单、双或三环的碳环系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳环系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；或者R13是含3-15个包括碳原子和1-4个选自氮、氧和硫的杂原子在内的环原子的单、双或三环的杂环系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的杂环系可以是部分或完全饱和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；R14和R15与氮原子一起形成含3-15个包括碳原子和1-3另外的选自氮、氧和硫的杂原子在内的环原子的单、双或三环的杂环系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的杂环系可以是部分或完全饱和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，还可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10；条件是当R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)时，R13不能是被-C(O)OR9取代的苯基、萘基或哌啶基；当R7是-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)时，R13不能是被-C(O)OR9取代的苯基、萘基、哌啶基或吡咯烷基；并且当R7是-N(R14)R15时，R14和R15与氮原子一起不能是被-C(O)OR9取代的哌嗪基或哌啶基。