[发明专利]用作法呢基蛋白转移酶抑制剂的新的三环哌啶基化合物

摘要

本发明公开了式(1.0)的三环化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中a、b、c和d中之一代表N或NR9,其中R9为O－、－CH3或－(CH2)nCO2H,其中n是1－3。而其余的a、b、c和d基团代表CR1或CR2;或每个a、b、c和d独立选自CR1或CR2;每个R1和每个R2独立选自H、卤代、－CF3、－OR10、－COR10、SR10、-S(O)tR11(其中t是0、1或2)－SCN、－N(R10)2、－NR10R11、－NO2、－OC(O)R10、－CO2R10、－OCO2R11、－CN、－NHC(O)R10、－NHSO2R10、－CONHR10、－CONHCH2CH2OH、－NR10、COOR11、－SR11C(O)OR11、－SR11N(R75)2,n是0、1、2、3、4、5或6;T为－CO－、－SO－、－SO2或－CR30R31,Z代表烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基－OR40、－SR40、－CR40R42、－NR40R42、式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(V)和(vi)。公开了为所述酶,即法呢基蛋白转移酶的抑制剂的药用组合物。也公开了抑制Ras功能,因而抑制细胞异常生长的方法。该方法包括对生物系统给予新的三环化合物。尤其该方法可以抑制哺乳动物如人的细胞异常生长。

主权项

1．下式的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：a、b、c和d之一代表N或NR9，其中R9为O-、-CH3或-(CH2)nCO2H，其中n是1-3，而其余的a,b,c和d基团代表CR1或CR2；或每个a,b,c和d独立选自CR1或CR2；每个R1和每个R2独立选自H、卤代、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-S(O)tR11(其中t是0,1或2)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR1、-SR11N(R75)2，其中每个R75独立选自H和-C(O)OR11、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代或取代的四唑-5-基硫代、链炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤代、-OR10或-CO2R10取代；R3和R4是相同的或不同的，且各自独立代表H、R1和R2的何取代基或者R3和R4一起代表与苯环(环Ⅲ)稠合的饱和或不饱和C5-7环；R5和R6、R7和R8各自独立代表H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基代芳基任选被下列基团取代：-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、-OPO3R10，或R5与R6结合代表=O或=S和/或R7与R8结合一起代表=O或=S；R10独立代表H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、芳基、芳烷基或-NR40R42，其中R40和R42独立代表H、芳基、烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基和链炔基；R11代表烷基或芳基；碳原子5和6之间的虚线代表任选的双键，如此当存在双键时，A和B独立代表-NO2、-R10、卤代、-OR11、-OCO2R11或-OC(O)R10，当碳原子5和6之间无双键存在时，A和B每个独立代表H2、-(OR11)2、H和卤代、二卤代、烷基和H、(烷基)2、-H和-OC(O)R10、H和-OR10、氧代、芳基和H、=NOR10或-O-(CH2)p-O-，其中p是2、3或4；和n是0,1、2、3、4、5或6；T为-CO-、-SO-、-SO2或-CR30R31-，其中R30和R31独立代表H、烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；和Z代表烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、-OR40、-SR40、-CR40R42、-NR40R42、和其中n、R40和R42如上定义，m是2、3、4、5、6、7或8；q为0、1或2；及R14代表H、C1-6烷基、芳烷基、杂芳基、酰基、甲酰氨基、甲酰氨基烷基、氰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、通过羧基共价连接的D-和L-氨基酸、亚氨基(imido)、亚胺酰氨基(imidamido)、氨磺酰基、磺酰基、二烷基氧膦基、N-糖基、和-C(NHCH3)=CHNO2，前提是当T为-SO-时，Z不是-NR40R42。