[发明专利]抑制β－淀粉样肽释放和/或其合成的方法和化合物

摘要

公开了抑制β－淀粉样肽释放和/或其合成的化合物，因此，在治疗阿尔海氏默病中具有实用性。也公开了包含一种抑制β－淀粉样肽释放和/或其合成的化合物的药用组合物，以及用这类药用组合物预防性或治疗性地治疗阿尔海默氏病的方法。

主权项

1．抑制细胞内β-淀粉样肽的释放和/或其合成的方法，该方法包括给予这种细胞一种化合物或化合物的混合物，该化合物的给予量足以抑制细胞释放和/或合成β-淀粉样肽，其中所述化合物由式Ⅰ表示：其中R1选自烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、取代烷基、取代链烯基、取代链炔基、芳基、杂芳基和杂环基；R2选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、链炔基、取代链炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；每个R3独立地选自氢和甲基，而R3和R4一起可以结合形成3-8个原子的环结构，该环结构可任选地与芳基或杂芳基稠合；每个R4独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、取代烷基、取代链烯基和取代链炔基；每个R5选自氢和甲基，或与R4一起形成3-6个碳原子的环烷基；X选自-C(O)Y和-C(S)Y，这里Y选自：(a)烷基或环烷基，(b)取代烷基，条件是在所述取代烷基上的取代不包括α-卤代烷基、α-重氮烷基、α-OC(O)烷基或α-OC(O)芳基，(c)烷氧基或硫代烷氧基，(d)取代烷氧基或取代硫代烷氧基，(e)羟基，(f)芳基，(g)杂芳基，(h)杂环基，(i)-NR’R”这里R’和R”独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、取代烷基、取代链烯基、取代链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，这里R’或R”之一为羟基或烷氧基，而R’和R”结合形成2-8个碳原子的环基，所述环基可任选地含有选自氧、硫和氮的1-2个另外的杂原子，并可任选地用一个或多个烷基、烷氧基或羧基烷基取代，(j)-NHSO2-R8，这里R8选自烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，(k)-NR9NR10R10，这里R9为氢或烷基，而每个R10独立地选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，以及(1)-ONR9[C(O)O]zR10，这里z为0或1,R9和R10如上所定义；X也可以为-CR6R6Y’，这里每个R6独立地选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，而Y’选自羟基、氨基、硫羟、烷氧基、取代烷氧基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、-OC(O)R7、-SSR7、-SSC(O)R7，这里R7选自烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，X’为氢、羟基或氟代；X”为氢、羟基或氟代，或X’和X”一起形成氧代基，Z选自将R1共价连接至-CX’X”-上的键、氧和硫；n为等于1或2的整数；以及其药学上可接受的盐，条件是：A．当R1为苯基或3-硝基苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为-CH(OH)CH3,R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OH；B．当R1为苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为来源于D-苏氨酸的-CH(OH)CH3,R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OH或-C(O)OCH3；C．当R1为苯基，R2为甲基，R4为苄基，R5为氢，X为甲酯基，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R3不是甲基；D．当R1为异丙基，R2为-CH2C(O)NH2,R3为氢，R4为异丁基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OCH3；E．当R1为苯基，R2为甲基，R5为氢，X为-C(O)OCH3,X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R3、连接R3的氮原子和R4不形成1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基或吡咯烷-2-基；F．当R1为苯基，R2为甲基，R3为氢，R5为氢，X为-C(O)OCH3,X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R4不是4-氨基正丁基；G．当R1为3-硝基苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为-CH(OH)CH3,R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NH2或-CH2OH；H．当R1为苯基，R2为甲基，R3为氢，R5为氢，X为-CH2OCH3,X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R4不是苄基或乙基；I．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为甲基，R4为甲基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-CHOHφ；J．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为来源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-CHOHφ或-CH2OH；K．当R1为N(2-吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl))，R2为甲基，R3为氢，R4为苄基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OCH3；L．当R1为3,5-二氟苯基，R2为来源于D-丙氨酸的甲基，R3为氢，R4为来源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NH-苄基；M．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为氢，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-CH2OH；N．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为4-苯基苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NHC(CH3)3；和O．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为来源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NHCH(CH3)φ。