[发明专利]N－(芳基/杂芳基/烷基乙酰基)氨基酸酰胺类，含有这类化合物的药物组合物，及用这类化合物抑制β－淀粉样肽释放和或合成的方法

摘要

本发明公开了能够抑制β－淀粉样肽释放和/或合成的化合物，该化合物因此被用于治疗阿尔茨海默病。本发明还公开了含有能够抑制β－淀粉样肽释放和/或合成的化合物的药物组合物，以及用该药物组合物预防和治疗阿尔茨海默病的方法。所说化合物由式(Ⅰ)表示，其中，R1选自a)烷基，链烯基，烷芳基，烷基环烷基，芳基，环烷基，环烯基，杂芳基和杂环；b)式(Ⅱ)取代的苯基，其中R是有1－8个碳原子的亚烷基，m是0或1，以及c)在5，6，7和/或8位被取代的1－或2－萘基；R2选自氢，有1－4个碳原子的烷基，有1－4个碳原子的烷基烷氧基，有1－4个碳原子的烷硫基烷氧基；及R3和R3’分别选自(a)氢，(b)烷基，(c)－(R7)n(W)p，其中R7是亚烷基，W选自(i)式(A)；(ii)杂芳基；及(iii)N－杂环，而n是0或1，p是1－3的整数；(d)－CH(Φ)CH2C(O)O－Q,其中Q选自烷基，芳基，杂芳基和杂环；X’是氢，羟基或氟；X”是氢，羟基或氟，或者X’和X”一起形成氧基，Z选自将R1与－CX’X”－共价连接的键，氧和硫。

主权项

1．抑制细胞内β-淀粉样肽释放和/或合成的方法，包括给这种细胞使用有效抑制β-淀粉样肽在细胞内释放和/或合成的化合物或化合物的混合物，所说化合物由式Ⅰ表示，其中，R1选自(a)烷基，链烯基，烷芳基，烷基环烷基，芳基，环烷基，环烯基，杂芳基和杂环，其中杂芳基或杂环可以任意被1-3个下列基团取代：烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，卤素，硝基，硫代烷氧基和硫代芳氧基；(b)式(Ⅱ)取代的苯基，其中R是有1-8个碳原子的亚烷基，m是0或1，Ra和Ra’独立地选自氢，羟基，氟和甲基；Rb和Rb’独立地选自氢，烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，氰基，环烷基，卤素，杂芳基，杂芳氧基，杂环，硝基，三卤代甲基，硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代杂芳氧基及-C(O)R4，其中R4选自烷基，芳基，烷氧基和芳氧基；及Rc选自氢，烷基，芳基，氰基，卤素，硝基，而且Rb和Rc与苯环一起被稠合成亚甲基二氧基环；及如果Rb和/或Rb’和/或Rc是氟，氯，溴和/或硝基，则Ra和/或Ra’也可以是氯；及(c)在5,6,7和/或8位被1-4个下列取代基取代的1-或2-萘基：烷基，烷氧基，卤素，氰基，硝基，三卤代甲基和硫代烷氧基；R2选自氢，有1-4个碳原子的烷基，有1-4个碳原子的烷基烷氧基，有1-4个碳原子的烷硫基烷氧基；及R3和R3’独立地选自(a)氢，条件是R3和R3’不能同时为氢；(b)烷基，条件是，如果R3是氢，则R3’烷基是从氮原子算起至少有5个碳原子链长的直链，且该链可以任意被一个或多个烷基取代，还一个条件是，如果R3和R3’均为烷基，则至少其中一个烷基的链长至少有5个碳原子，且该链可以任意被一个或多个烷基取代；(c)-(R7)n(W)p，其中R7是亚烷基，W选自(ⅰ)下式其中R5,R5’,R9和R9’独立地选自氢，羟基，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基酰基，氰基，环烷基，卤素，羧基，羧基酯，杂芳基和杂环；及R6选自氢，羟基，烷基，取代的烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，酰基，酰基氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基酰基，氰基，环烷基，卤素，羧基，羧基酯，杂芳基和杂环，且R6与R5或R5’之一稠合成有4-10个原子的杂环，其中1-3个杂原子选自氧，氮和硫；条件是，如果n是0，则R9和R9’是氢；(ⅱ)杂芳基；及(ⅲ)N-杂环，条件是，如果W是N-杂环，则n非0；及n是0或1，及p是1-3的整数，条件是，如果n是0，则p等于1；及(d)-CH(φ)CH2C(O)O-Q，其中Q选自烷基，芳基，杂芳基和杂环；X′是氢，羟基或氟；X″是氢，羟基或氟，或者X′和X″一起形成氧基，Z选自其价连接R1与-CX'X″-的键，氧和硫；及条件是，如果R1是苯基，R2是甲基，X′和X″是氢，Z是共价连接R1与-CX'X″-的键，m是0,R3是氢，R3′是-(R7)n(W)p，其中n是0且p是1，及W是则(ⅰ)R5,R5’,R9,R9’和R6不都是氢，及(ⅱ)R5,R5’,R9,R9’是氢，R6是甲氧基；还一个条件是，如果R1是3,5-二氟苯基，R2是甲基，X′和X″是氢，Z是共价连接R1与-CX'X″-的键，m是0,R3是氢，R3’是-(R7)n(W)p，其中n是1且p是1,R7是亚乙基及W是则R5,R5’,R9,R9’和R6不都是氢；及再一个条件是，如果R1是3,5二氟苯基，R2是甲基，X′和X″是氢，Z是共价连接R1与-CX′X″-的键，m是0,R3是氢，R3’是-(R7)n(W)p，其中n是0且p是1，及W是以及R’,R9,R’是氢，则R5和R6不能与它们相连的苯环稠合成苯二酰亚氨基。