[发明专利]新的咪唑啉衍生物、它们的制备方法、用途以及含有它们的药物制剂

摘要

本发明涉及新的如式Ⅰ所示的咪唑啉衍生物,其中B、E、W、Z、R0、R2、R3、e和h具有上述权利要求中的含义。式Ⅰ化合物是重要的药物活性化合物。本发明还进一步涉及制备式Ⅰ化合物的方法、它们在治疗和预防所述疾病中的用途以及含有式Ⅰ化合物的药物制剂。

主权项

1．式Ⅰ化合物：其中W是R1-A-C(R13)或R1-CH=C；Z是氧或硫；A是一个直接的键或(C1-C2)-亚烷基；B是二价基团，选自(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚链烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基、其中的二价(C1-C6)-亚烷基可以是未取代或取代的，并且取代基选自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选取代的杂芳基、其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基；E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；R是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基以及其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基；R0是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基、其杂芳基任选取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、H-CO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任选取代的(C6-C14)-芳基-CO、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任选取代的杂芳基-CO、其杂芳基任选取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任选取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任选取代的杂芳基-S(O)n或其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、其中n为1或2；R1是任选取代的选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基和吡啶基的基团，其中各基团还可以是苯并稠合的；R2是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、或(C3-C8)-环烷基；R3是氢、(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基、其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是氢或可被相同或不同的取代基单取代或多取代的(C1-C10)-烷基，并且取代基选自羟基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任选取代的(C3-C8)-环烷基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二-((C1-C18)-烷基)-氨基羰基、其芳基也可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基羰基、(C1-C8)-烷氧基羰基、Het-CO、R6-CO、四唑基和三氟甲基；R5是任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或是被任选取代的单环或双环的5元-12元杂环，其中该杂环可以是芳香族的、部分或全部氢化的和含有1、2或3个相同或不同的、选自氮、氧或硫的杂原子；R6是天然或非天然的氨基酸、亚氨基酸、任选N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化)的并且该芳基也可被取代的氮杂氨基酸，或二肽基团，以及它们的酯和酰胺，其中的游离官能团可以用肽化学中的常规保护基进行保护；R8是氢、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基可被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任选取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基；R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、其芳基可被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选取代的(C6-C14)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-((C1-C18)-烷基)-氨基；R11是氢、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS、R12a-S(O)2或R12b-S(O)2；R12a是(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选取代的杂芳基、其杂芳基被任选取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基或R15；R12b是氨基、二-((C1-C18)-烷基)氨基或R12a-NH；R13是氢、(C1-C6)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基、其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C3-C8)-环-(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；R16是6元-14元的饱和或部分饱的双环或三环基团，该基团还可以含有1、2、3或4个相同和不同的、选自氮、氧、硫的杂原子，并且也可以被一个或多个相同或不同的选自(C1-C4)-烷基和氧代基的取代基取代；Het是5元-10元饱和的、通过环氮原子键合的单环或多环杂环，该杂环可以含有1、2、3和4个相同或不同的、选自氧、氮和硫的另外环杂原子，并且其碳原子和另外的环氮原子上可被任选取代，其中，位于其另外环氮原子上的取代基可以相同或不同并且选自氢、Rh、HCO、RhCO和RhO-CO，而Rh是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选取代的(C6-C14)-芳基或其芳基被任选取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；e和h彼此独立并且为0或1；以及它们所有的立体异构体形式和以任意比例的混合物以及它们的生理可接受盐。