[发明专利]取代的咪唑烷衍生物,其制备、用途以及含有它们的药物制剂

摘要

本发明涉及式Ⅰ取代的咪唑烷衍生物,其中各取代基如权利要求所定义。式Ⅰ化合物适于治疗和预防炎症性疾病或过敏性疾病。式Ⅰ化合物是白细胞粘着和迁移抑制剂和/或属于整联蛋白类的粘着受体CLA－4的拮抗剂,适于治疗或预防由于不利的白细胞粘着和/或白细胞迁移程度所引起的疾病或相关疾病,或以VLA－4受体与其配体的相互作用为基础的细胞－细胞或细胞－基质相互作用在其中起作用的疾病。本发明还涉及其制法、其作为药物的用途,及含它的药剂。

主权项

1．式Ⅰ化合物(Ⅰ)其中W是二价基团，所述二价基团选自R1-A-C(R13)、R1-A-C(R13)=C、和其中的环系可以含有一个或两个相同或不同的、选自N、O和S的杂原子，可以是饱和的或单或多不饱和的，可以被1、2或3个相同或不同的取代基R13取代和/或被一个或两个双键的氧原子和/或硫原子取代，其中的L是C(R13)或N，其中的m1和m2彼此独立地是0、1、2、3、4、5和6之一，但m1+m2的总和是1、2、3、4、5或6之一；Y是羰基、硫代羰基或亚甲基；A是直连键，二价基团(C1-C6)-亚烷基、(C3-C7)亚环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基之一，或是5元或6元、饱和或不饱和杂环的二价基团，所述杂环可含有一个或两个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键的氧或硫单取代或二取代，其中，在基团亚苯基烷基和亚苯基链烯基中，基团R1与亚苯基连接；B是选自(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚链烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基和(C1-C3)-亚烷基苯基-(C1-C3)-烷基的二价基团，其中的(C1-C6)-亚烷基和(C2-C6)-亚链烯基是未取代的或被一个或多个相同或不同的基团所取代，所述基团选自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任选地取代的杂芳基和在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基；E是四唑基、(R8O)2P(O)、R10OS(O)2、R9NHS(O)2、R6CO、R7CO、R10CO、HCO、R8O-CH2、R8CO-O-CH2、R8aO-CO-O-CH2或(R8O)2P(O)-O-CH2；R是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的杂芳基或在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基，其中所有的基团R均彼此独立并且可以相同或不同；R1是氢、可以被氟任选地单取代或多取代的(C1-C10)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、在芳基部分任选地取代的R21-((C6-C14)-芳基)、在芳基部分任选地取代的(R21-((C6-C14)-芳基))-(C1-C8)-烷基、基团Het、Het-(C1-C8)-烷基或基团X-NH-C(=NH)-R20-、X1-NH-R20-、R21O-R20-、R21N(R21)-R20-、R21C(O)-、R21O-C(O)-、R22N(R21)-C(O)-、R22C(O)-N(R21)-、R21O-N=、O=和S=之一；X是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C10)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任选地取代的(C6-C14)-芳基羰基、任选地取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、氰基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、氨基；X1具有X的含义之一，或是R’-NH-C(=N-R″)，其中的R’和R″彼此独立地具有X的含义；R2是氢、(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；R3是氢、可以被氟单取代或多取代的(C1-C10)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR21、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是氢或(C1-C10)-烷基，所述烷基是未取代的或被相同或不同的取代基单取代或多取代，所述取代基选自羟基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任选地取代的(C3-C8)-环烷基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二-((C1-C10)-烷基)-氨基羰基、可以在芳基部分被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷氧羰基、R6-CO、R7-CO、四唑基、三氟甲基；R5是任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或是任选地取代的单环或二环、5元-12元杂环基团，所述杂环可以是芳族的、部分饱和或完全饱和的，并且可以含有一个、两个或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子；R6是天然或非天然的氨基酸、亚氨基酸、任选地N-(C1-C8)-烷基化的或可以在芳基部分被取代的N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸的残基，或是二肽、三肽或四肽的残基，以及它们的酯和酰胺，其中的游离功能基可用肽化学中常用的保护基保护，并且其中基团R6-CO中酰胺键上的氮原子可以带有基团R作为取代基；R7是通过氮原子连接的5元至10元的饱和单环或多环杂环基团，所述杂环可含有一个、两个、三个或四个相同或不同的选自氧、氮和硫的其它环杂原子，并且可以在碳原子和其它环氮原子上被任选地取代，其中，所述其它环氮原子可带有选自氢、Rh、HCO、RhCO、RhO-CO、HO-CO-(C1-C4)-烷基和RhO-CO-(C1-C4)-烷基的相同或不同的基团作为取代基，并且Rh是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基或在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R8是氢、(C1-C10)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基或在芳基部分可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中的R8彼此独立并且可以相同或不同；R8a与R8彼此独立并具有R8的含义之一，但不是氢；R9是氢、氨基羰基、(C1-C10)-烷氨基羰基、(C3-C8)-环烷氨基羰基、任选地取代的(C6-C14)-芳氨基羰基、(C1-C10)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基；R10是羟基、(C1-C10)-烷氧基、在芳基部分可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任选地取代的(C6-C14)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、单-或二-((C1-C10)-烷基)-氨基或R8R8N-CO-(C1-C6)-烷氧基，其中的R8彼此独立并且可以相同或不同；R11是氢、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS、R12a-S(O)2或R12b-S(O)2；R12a是(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的杂芳基、在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基或基团R15；R12b是氨基、二-((C1-C10)-烷基)-氨基或R12a-NH；R13是氢、可以任选地被氟单取代或多取代的(C1-C6)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基；R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；R16是6元至24元的二环或三环基团，该基团是饱和或部分不饱和的，可以含有一个、两个、三个或四个相同或不同的、选自氮、氧和硫的杂原子，并且可以被一个或多个相同或不同的、选自(C1-C4)-烷基和氧代的取代基取代；R20是直连键或二价的(C1-C6)-亚烷基；R21是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、基团Het或Het-(C1-C8)-烷基，其中的烷基可以被氟单取代或多取代，并且如果R21出现了一次以上，则它们彼此独立并且可以相同或不同；R22是R21-,R21O-,R21N(R21)-,R21C(O)-,R21O-C(O)-,R21N(R21)-C(O)-,R21N(R21)-C(=N(R21))-或R21C(O)-N(R21)-；R30是下述基团之一：R32(R)N-CO-N(R)-R31,R32(R)N-CS-N(R)-R31,R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31,R32-CO-N(R)-R31,R32-CS-N(R)-R31,R32-S(O)n-N(R)-R31,R32(R)N-CO-R31,R32(R)N-CS-R31,R32(R)N-S(O)n-R31,R32-CO-R31,R32-CS-R31,R32-S(O)n-R31或R12a-O-CO-N(R)-R31，其中，如果W是R1-A-C(R13)、A是直连键并且R1和R13是氢，则R30不能是R32-CO-N(R)-R31；R31是二价基团-R33-R34-R35-R36-，其中R36与式Ⅰ咪唑烷环上的氮原子相连；R32是氢、可任选地被1-8个氟原子取代的(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二环烷基、(C6-C12)-二环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的(C6-C14)-芳基、在芳基部分任选地取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任选地取代的杂芳基或在杂芳基部分任选地取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基；R33是直连键或二价的(C1-C6)-亚烷基；R34是选自(C1-C8)-亚烷基、(C3-C12)-亚环烷基、(C6-C12)-亚二环烷基、(C6-C12)-亚三环烷基、任选地取代的(C6-C14)-亚芳基和任选地取代的亚杂芳基的二价基团；R35是直连键或二价的(C1-C8)-亚烷基；R36是直连键、基团-CO-或基团-S(O)n-；Het是单环或多环、4元至14元的芳香或非芳香环基团，环中含有1、2、3或4个相同或不同的、选自N、O和S的杂原子作为环单元并且可以被一个或多个相同或不同的取代基任选地取代；e和h彼此独立地是0或1；n是1或2，如果数值n出现了一次以上，则它们彼此独立并且可以相同或不同；包括该化合物的所有立体异构体形式及其所有比例的混合物，以及该化合物的生理可耐受盐。