[发明专利]头孢菌素发酵生产的改进方法

摘要

本发明涉及一种新的制备7-氨基基团去酰基化的头孢菌素的方法，通过：在一种侧链前体物质存在下对一种产头孢菌素微生物进行发酵，萃取存在于发酵液或培养基中的N-取代的头孢菌素化合物到一种有机溶剂中，反萃取该N-取代的头孢菌素化合物到水中，用一种二羧酸酰基转移酶处理该水相，从上述转化液中分离如分子式(I)所示的头孢菌素化合物的结晶，其特征在于在将该N-取代的头孢菌素化合物萃取到一种有机溶剂中之前，在酸性和升温的条件下培养发酵液或培养基。本方法的进一步改进通过用酸化水洗涤第一次有机溶剂萃取物，和/或将该侧链萃取到一种有机溶剂中，和/或用二氧化碳对在本发明方法的一个或多个阶段中产生的头孢菌素溶液进行处理。

主权项

1.一种如分子式(I)所示的头孢菌素的制备方法，其中：R₀是H或C_1-3烷氧基；Y是CH₂、O、S、或S的氧化形式；且R₁是下述任何一个基团：H，羟基，卤素，C_1-3烷氧基，选择性地取代的、选择性地含有一个或多个杂原子、饱和或不饱和、直链或支链的C_1-5烷基，选择性地取代的、选择性地含有一个或多个杂原子的C_5-8环烷基，选择性地取代的芳基或芳杂环，或选择性地取代的苄基，该方法包括a)从产头孢菌素微生物发酵液中将N-取代的头孢菌素化合物萃取到一种有机溶剂中，所述发酵在存在二羧酸头孢菌素N-侧链前体的条件下进行，以获得含有N-取代的头孢菌素的有机溶剂萃取物；b)将该N-取代的头孢菌素反萃取到水相中，以获得含有N-取代的头孢菌素的水相；c)用一种二羧酸酰基转移酶处理水相，以将该N-取代的头孢菌素转化为式(I)化合物；且d)通过结晶将如式(I)所示的头孢菌素从步骤c)得到的转化液中分离出来；其中，将步骤a)的发酵液或步骤b)中含有N-取代的头孢菌素或式(I)化合物的水相在pH低于4和温度为20-140℃的条件下进行温育。