[发明专利]应用有机锌试剂的有效对映选择性加成反应

摘要

本发明应用有机锌配合物对4-氯-2-三氟甲基酮苯胺的手性加成反应，提供了一种制备用于合成(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(一种逆转录酶抑制剂)的关键中间体的有效方法，从而得到所需醇。本发明方法能够广泛地用于对任何前手性酮的手性加成。

主权项

1.制备式I化合物或其对映体的方法：其中：A为：(a)C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二取代：卤素，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；(b)苯基，联苯基，或萘基，它们为未取代的或被1-4个选自R1、R2、R3、和R4的取代基所取代；R1、R2、R3、和R4独立地为：卤素，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，芳基，CO2-C1-C6-烷基，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基，其中的C1-C6-烷基为未取代的或被芳基取代，芳基被定义为未取代的或被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NO2、或卤素取代的苯基、联苯基、或萘基；R5为：(a)H，(b)C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二取代：卤素，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；(c)C1-C4-全氟烷基，R6为：C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二-取代：卤素，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，或C1-C6-烷氧基；该方法包括步骤：a)在惰性气氛及约-78℃至约50℃的温度下，向处于溶剂中的具有一个或多个可交换质子的第一种手性助剂或具有一个并且也仅有一个可交换质子的第一种手性助剂与第二种助剂的混合物内缓慢加入纯粹或处于溶剂中的二烷基锌，形成手性锌配合物或包含第二种助剂的手性锌配合物；b)向手性锌配合物中加入第二种助剂，并加热反应至约10℃-约70℃，形成包含第二种助剂的手性锌配合物，其中第一种手性助剂具有一个并且也仅有一个可交换质子，或者，当第一种手性助剂具有多于一个可交换质子或者在步骤a)中加入第二种助剂时，则略去该加入步骤；c)在-20℃至约60℃的温度下，将手性锌配合物或包含第二种助剂的手性锌配合物与式R6M有机金属试剂在溶剂中混合，形成手性有机锌配合物，其中M为：Li，Na，K，Zn，MgX1，CuX1，或B(X1)2；而X1为Cl，Br，I，F，或CF3SO2；和d)在惰性气氛及约-20℃至约60℃的温度下，将任选溶于溶剂中的下式羰基化合物：与手性有机锌配合物的溶液混合约1小时-约72小时，其中第一种手性助剂为吡咯烷甲醇、辛可宁、或下式化合物或其对映体或非对映体：并且各取代基定义如下：R9和R10独立地为：OH，NH2，NHR17，N(R17)2，或R7，R8，R11和R12独立地为：(a)H，(b)CF3，(c)CN，(d)CONH2，(e)CONH(C1-C6-烷基)，(f)CON(C1-C6-烷基)2，(g)CO2-C1-C6-烷基，(h)C3-C7-环烷基，(i)C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二-取代：卤素，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C1-C6-烷氧基；(j)R7与R8或R11与R12一起可代表＝O，形成酮、酰胺、羧酸或酯基团；，但R7，R8，R11，或R12中的一个而并且也仅有一个可以具有该定义，条件是带有R7，R8，R9，R10，R11和R12的两个碳原子中至少一个为手性中心；R10与R11或R12一起可代表：R11或或R12这时R11或R12中的另一个为氢；或者R9与R7或R8一起可代表：R7或这时R7或R8中的另一个为氢；R13为：H，C1-C6-烷基，或苯基；R14为：H，只是当t为1或2以及R11或R12代表：时，R7或R8与R14一起可代表碳-碳键，或者当t为0且R11或R12代表：时，R7或R8与R14一起可代表-(CH2)s-；R15或R16为：C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，或C2-C6-炔基，它们为未取代的或被选自如下的取代基单-或二-取代：卤素，CF3，CN，NO2，NH2，NH(C1-C6-烷基)，N(C1-C6-烷基)2，CONH2，CONH(C1-C6-烷基)，CON(C1-C6-烷基)2，NHCONH2，NHCONH(C1-C6-烷基)，NHCON(C1-C6-烷基)2，CO2-C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C1-C6-烷氧基；而R15和R16中的另一个为氢；R17为：未取代的或被芳基取代的C1-C6-烷基，或芳基，其中芳基为苯基或萘基；Z代表：代表任选被一个或两个选自N，O或S的杂原子取代的不饱和或饱和六元环，该环可任选被C1-C6-烷基取代；代表任选被一个或两个选自N，O或S的杂原子取代的不饱和或饱和五元环，该环可任选被C1-C6-烷基取代；n为1，2，或3；m为0，或1；t为0，1或2；和s为1或2且其中第二种助剂为：ROH，RSH，RCO2H，RSO3H，HX，RCONH2，或芳基NH2；而R为C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、芳基，其中该芳基代表苯基或萘基、和杂芳基，其中杂芳基是指被一个或两个选自O、S、和N的杂原子所取代的5或6-元芳环，并且这些基团各自为未取代的或被一个、两个或三个选自如下的取代基所取代：NO2，Cl，Br，I，F，CF3，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，和N[C1-C6-烷基]2；以及X为Cl，Br，I，或F。