[发明专利]大环螯合剂及其与顺磁性金属离子的螯合物的制备方法

摘要

本发明涉及式(XII)的大环螯合剂与顺磁性金属的三价离子的配合物的制备方法，其中R₁，R₂和Me³如下所述，包括a)1，4，7，10-四氮杂环十二烷和原甲酸三乙酯反应，生成5H，9bH-2a，4a，7，9a-八氢-四氮杂环八[cd]并环戊二烯；b)在水中的羧甲基化反应；c)碱性条件下的水解反应；d)根据已知方法的在水中用环氧化物的烷基化作用；e)根据已知的方法在水中通过加入顺磁性金属的盐而进行的络合作用；f)通过渗滤(diafiltration)纯化，在离子交换树脂上将水溶液最后脱盐；和g)结晶或回收。∴

主权项

1.式(XII)的大环螯合剂与顺磁性金属的三价离子的配合物的制备方法其中R₁和R₂独立地是氢原子，或者苯基，苯氧基，苯基二氧基，其可以是未取代的或者被(C₁-C₅)烷基或羟基取代，(C₁-C₅)烷氧基，氨基甲酰基或羧基，或者R₁和R₂两者是CH₂OH或者R₁是氢和R₂是-CH₃；Me³⁺是顺磁性金属的三价离子；包括下面图示中所示步骤：a)在没有溶剂下和在酸催化剂存在下，在110℃到150℃下，1，4，7，10-四氮杂环十二烷和以化学计量的105-200％的量的原甲酸三乙酯反应5到24小时，生成式(III)的5H，9bH-2a，4a，7，9a-八氢-四氮杂环八[cd]并环戊二烯；b)在水中，在pH为9.5到12.5下，化合物(III)与卤代乙酸在7℃到50℃下羧甲基化反应3到48小时，得到式(IX)的中间体，其不用分离即可在下面的步骤c)中进行水解反应，其中卤代乙酸与化合物(III)的摩尔比为3-5mol/ml；c)在pH大于12.5，65℃到100℃下，中间体(IX)的水解反应，得到式(X)的盐的水溶液，其不用分离即可进行下面的步骤d)；d)根据已知的方法在水中用式(XI)的环氧化物进行的烷基化作用，其中R₁和R₂具有上面定义的意义，得到相应的化合物(I)的盐，其不用分离即可进行步骤e)；e)根据已知的方法在水中通过加入选自Gd、Dy或Yb的顺磁性金属的盐而进行的络合作用；f)将化合物(XII)的水溶液渗滤纯化以去除大多数盐和低分子量杂质，任选地进行色谱纯化步骤以去除亲油性杂质；最后在离子交换树脂上将水溶液脱盐；和g)化合物(XII)的结晶或回收。