[发明专利]作为因子Xa抑制剂的新的胍模拟物

摘要

本申请描述式(Ⅰ)的含氮杂芳族化合物及其衍生物或其药学上可接受的盐,其中环D－E为胍模拟物,这些化合物可以用作Xa因子抑制剂。

主权项

1.式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：其中：环D选自-CH2N＝CH-、-CH2CH2N＝CH-、含有0-2个选自N、O和S的5-6元芳族体系；环D被0-2个R取代，前提为当环D为未取代时，那么它至少含有一个杂原子；环E含有0-2个N原子，且被0-1个R取代R选自Cl、F、Br、I、OH、C1-3烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、CH2NH2、CH2NH(C1-3烷基)、CH2N(C1-3烷基)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3烷基)和CH2CH2N(C1-3烷基)2；M选自：J为O或S；Ja为NH或NR1a；Z选自一个键、C1-4亚烷基、(CH2)rO(CH2)r、(CH2)rNR3(CH2)r、(CH2)rC(O)(CH2)r、(CH2)rC(O)O(CH2)r、(CH2)rO(CO)(CH2)r、(CH2)rC(O)NR3(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)(CH2)r、(CH2)rOC(O)O(CH2)r、(CH2)rOC(O)NR3(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)O(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r、(CH2)rS(O)p(CH2)r、(CH2)rSO2NR3(CH2)r、(CH2)rNR3SO2(CH2)r和(CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r，前提为Z不与环M或基团A形成N-N、N-O、N-S、NCH2N、NCH2O或NCH2S键；R1a和R1b独立不存在或选自-(CH2)r-R1’、-CH＝CH-R1’、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、NH(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’；或者当R1a和R1b与邻近的碳原子连接时，它们与它们所连接的原子一起形成被0-2个R4取代并且含有0-2个选自N、O和S的杂原子的5-8元饱和、部分饱和或饱和的环；或者当Z为C(O)NH且R1a与Z邻近的环碳连接时，那么R1a为取代Z的酰胺氢形成环酰亚胺的C(O)；R1’选自H、C1-3烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CHO、(CF2)rCF3、(CH2)rOR2、NR2R2a、C(O)R2c、OC(O)R2、(CF2)rCO2R2c、S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、CH(＝NR2c)NR2R2a、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NHR2b、NR2C(O)2R2a、OC(O)NR2aR2b、C(O)NR2R2a、C(O)NR2(CH2)rOR2、SO2NR2R2a、NR2SO2R2b、被0-2个R4取代的C3-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子且被0-2个R4取代的5-10元杂环体系；R1”选自H、CH(CH2OR2)2、C(O)R2c、C(O)NR2R2a、S(O)R2b、S(O)2R2b和SO2NR2R2a；在各种情况下R2均选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、被0-2个R4b取代的C3-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子且被0-2个R4b取代的5-6元杂环体系；在各种情况下R2a均选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、苯乙基、被0-2个R4b取代的C3-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子且被0-2个R4b取代的5-6元杂环体系；在各种情况下R2b均选自CF3、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、被0-2个R4b取代的C3-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子且被0-2个R4b取代的5-6元杂环体系；在各种情况下R2c均选自CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、被0-2个R4b取代的C3-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子且被0-2个R4b取代的5-6元杂环体系；或者R2和R2a与它们所连接的原子一起结合形成被0-2个R4b取代且含有0-1个选自N、O和S的另外杂原子的5元或6元饱和、部分饱和或未饱和环；在各种情况下R3均选自H、C1-4烷基和苯基；在各种情况下R3a均选自H、C1-4烷基和苯基；在各种情况下R3b均选自H、C1-4烷基和苯基；在各种情况下R3c均选自C1-4烷基和苯基；A选自：被0-2个R4取代的C3-10碳环残基，和含有1-4个选自N、O和S杂原子并被0-2个R4取代的5-10元杂环环系；B选自H、Y和X-Y；X选自C1-4亚烷基、-CR2(CR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、-C(＝NR1”)-、-CR2(NR1”R2)-、-CR2(OR2)-、-CR2(SR2)-、-C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)、-S(O)p-、-S(O)pCR2R2a-、-CR2R2aS(O)p-、-S(O)2NR2-、-NR2S(O)2-、-NR2S(O)2CR2R2a-、-CR2R2aS(O)2NR2-、-NR2S(O)2NR2-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2-、-CR2R2aNR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y选自：(CH2)rNR2R2a，前提为X-Y不形成N-N、O-N或S-N键，被0-2个R4a取代的C3-10碳环残基，和含有1-4个选自N、O或S的杂原子并被0-2个R4a取代的5-10元杂环环系；在各种情况下R4均选自H、＝O、(CH2)rOR2、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NR2)NR2R2a、CH(＝NS(O)2R5)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、C(O)NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5、(CF2)rCF3、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、N(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’，或者一个R4为含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族杂环；前提为如果B为H，那么R4不是四唑、C(O)-烷氧基和C(O)NR2R2a；在各种情况下R4a均选自H、＝O、(CH2)rOR2、(CH2)r-F、(CH2)r-Br、(CH2)r-Cl、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rNR2R2b、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、C(O)NH(CH2)2NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NR2)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、C(O)NHSO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5和(CF2)rCF3；或者一个R4a为含有1-4个选自N、O和S的杂原子且被0-1个R5取代的的5-6元芳族杂环；在各种情况下R4b均选自H、＝O、(CH2)rOR3、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR3R3a、(CH2)rC(O)R3、(CH2)rC(O)OR3c、NR3C(O)R3a、C(O)NR3R3a、NR3C(O)NR3R3a、CH(＝NR3)NR3R3a、NH3C(＝NR3)NR3R3a、SO2NR3R3a、NR3SO2NR3R3a、NR3SO2-C1-4烷基、NR3SO2CF3、NR3SO2-苯基、S(O)pCF3、S(O)p-C1-4烷基、S(O)p-苯基和(CF2)rCF3；在各种情况下R5均选自CF3、C1-6烷基、被0-2个R6取代的苯基和被0-2个R6取代的苄基；在各种情况下R6均选自H、OH、(CH2)rOR2、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、NR2C(O)SR2R2a、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a和NR2SO2C1-4烷基；n选自0、1、2和3；m选自0、1和2；p选自0、1和2；r选自0、1、2和3；s选自0、1和2；和t选自0和1。