[发明专利]肽甲状旁腺激素类似物

摘要

本发明涉及hPTH(1—34)及hPTHrP(1—34)的环状和无环类似物,涉及包含这些肽化合物的药物组合物以及治疗与体内钙调节相关的疾病的方法。

主权项

1.如下式的环肽化合物X-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-Y或其药物可接受的盐或前体药物，其中(a)    R1a-A0-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，(b)    R1a-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，(c)    R1b-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，(d)    R1a-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，(e)    R1a-A5-A6-A7-A8-A9-，(f)    R1a-A6-A7-A8-A9-，(g)    R1a-A7-A8-A9-，(h)    R1a-A8-A9-，(i)    R1a-A9-，和(j)    R1a-；Y选自(a)    -R3，(b)    -A28-R3，(c)    -A28-A29-R3，(d)    -A28-A29-A30-R3，(e)    -A28-A29-A30-A31-R3，(f)    -A28-A29-A30-A31-A32-R3，(g)    -A28-A29-A30-A31-A32-A33-R3，和(h)    -A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-R3；R1a为H、烷基、芳烷基或-COR2；R1b为R1a或式R2为烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基；R3为式A35-ORO4或A35-NR4R5；R4和R5独立地为H或低级烷基；R6和R9独立地为H或烷基；R7为烷基；R8为H、烷基或COR2；R10为H或卤素；R11为烷基或芳烷基；m为1，2或3；n为3或4；A0不存在或为1-6个氨基酸残基的肽；A1为Ser、Ala、Gly或D-Pro或其等同的氨基酸；A2为Ala、Val或Gly或其等同的氨基酸；A3为Ala、Ser、Gly或D-Pro或其等同的氨基酸；A4为Glu、Ala或Gly或其等同的氨基酸；A5为Ile、His、Ala或Gly或其等同的氨基酸；A6为Ala、Gln、Gly或D-Pro或其等同的氨基酸；A7为Ala、Leu、Gly或其等同的氨基酸；A8为Leu、Nle、Gly或D-Pro或其等同的氨基酸；A9为His、Ala、D-Pro或Gly或其等同的氨基酸；A10为Ala、Asn、Asp、Cys、同型Cys、Glu、Gly、Lys、Orn、Ser、Thr、D-Pro、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A11为Ala、Gly、Leu或Lys或其等同的氨基酸；A12为Ala或Gly或其等同的氨基酸；A13为Ala、Asn、Asp、Cys、同型Cys、Glu、Gly、Lys、Orn、Ser、Thr、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A14为Ala、Asn、Asp、Cys、同型Cys、Glu、Gly、His、Lys、Orn、Ser、Thr、D-Pro、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-HCH[(CH2)nCO2H]CO-；A15为Ala、Gly、Ile、D-Pro或Leu或其等同的氨基酸；A16为Asn、Ala、Gly、D-Pro或Gln或其等同的氨基酸；A17为Ala、Asn、Asp、Cys、同型Cys、Glu、Gly、Lys、Orn、Ser、Thr、D-Pro、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A18为Asp、Cys、同型Cys、Glu、His、Leu、Lys、Orn、Nle、Ser、Thr、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A19为Arg或Glu或其等同的氨基酸；A20为Arg或其等同的氨基酸；A21为Arg、Asp、Cys、同型Cys、Glu、Lys、Orn、Ser、Thr、Val、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A22为Asp、Cys、同型Cys、Glu、His、Lys、Orn、Phe、Ser、Thr、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A23为Leu、Phe或Trp或其等同的氨基酸；A24为Leu或其等同的氨基酸；A25为Arg、Asp、Cys、同型Cys、Glu、His、Lys、Orn、D-Pro、Ser、Thr、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A26为Asp、Cys、同型Cys、Glu、His、Lys、Orn、Ser、Thr、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A27为Leu或Lys或其等同的氨基酸；A28为Ile或Leu或其等同的氨基酸；A29为Ala、Asp、Cys、同型Cys、Glu、Gln、Lys、Orn、Ser、Thr、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A30为Asp、Cys、同型Cys、Glu、Gly、Lys、Orn、Ser、Thr、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A31为Ile或Leu或Val或其等同的氨基酸；A32为His或其等同的氨基酸；A33为Asn或Thr或其等同的氨基酸；A34为Ala或Phe或其等同的氨基酸；A35不存在或为1-4个氨基酸的肽；和至少一个下面的氨基酸残基对的侧链经酰胺键、酯键、二硫键或羊毛硫氨酸键连接形成键，这些氨基酸残基对为A10与A14，A13与A17，A14与A18，A17与A21，A18与A22，A21与A25，A25与A29以及A26与A30，并且下面各个氨基酸残基的侧链最多导致形成一个键，这些氨基酸残基为A10、A13、A14、A17、A18、A21、A22、A25、A26、A29和A30；前提是当下面的氨基酸残基对，A13与A17或A26与A30的侧链经酰胺键、二硫键或羊毛硫氨酸键连接形成键时，至少一个下面的氨基酸残基对，A10与A14，A14与A18，A17与A21，A18与A22，A21与A25以及A25与A29也经酰胺键、酯键、二硫键或羊毛硫氨酸键连接。