[发明专利]新的抑制IL－5的6－氮尿嘧啶衍生物

摘要

本发明涉及下式(Ⅰ)化合物其N－氧化物、可药用的加成盐类以及其立体化学异构体形式,其中p与q为0、1、2、3或4且q也为5;X为O、S、NR3或直链键;R1为氢、羟基、卤素、任选取代的氨基、任选取代的C1－6烷基、C1－6烷氧基、C3－7环烷基或芳基;R2为芳基、Het1、C3－7环烷基、任选取代的C1－6烷基;且若X为0、S、NR3A时,则R2也可为羰基或硫代羰基连接的取代基;R3为氢或C1－4烷基;各R4与R5各自独立地为任选取代的C1－6烷基、卤素、羟基、巯基、C1－6烷氧基、C1－6烷硫基、C1－6烷羰氧基、芳基、氰基、硝基、Het3、R6或NR7R8;R6为取代的磺酰基或亚磺酰基;R7和R8为氢、任选取代的C1－4烷基、芳基、羰基或硫代羰基连接的取代基、C3－7环烷基、Het3以及R6;R9和R10各自独立选自氢、任选取代的C1－4烷基、苯基、羰基或硫代羰基连接的取代基、C3－7环烷基、Het3以及R6;R11为氢、羟基、巯基、氰基、硝基、卤素、三卤甲基、C1－4烷氧基、羧基、C1－4烷氧基羰基、三卤C1－4烷基磺酰氧基、R6、NR7R8、C(=)NR7R8、芳基、芳氧基、芳基羰基、C3－7环烷基、C3－7环烷基氧基、邻苯二甲酰亚胺－2－基、Het3以及C(=O)Het3;R12和R13各自独立地选自氢、任选取代C1－4烷基、苯基、羰基或硫代羰基连接的取代基、C3－7环烷基以及R6;芳基为任选取代的苯基;Het1、Het2及Het3为任选取代的杂环;本发明还涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法及其组合物。其进一步涉及这些化合物作为药物的用途。

主权项

1.一种下式化合物其N-氧化物、可药用的加成盐类以及其立体化学异构体形式，其中；p代表0、1、2、3或4的整数；q代表0、1、2、3、4或5的整数；X代表O、S、NR3或直连键；R1代表氢、羟基、卤素、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、氨基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氨基；R2代表芳基、Het1、C3-7环烷基、C1-6烷基或由一或二个选自于羟基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷磺酰氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、Het1、Het1氧基以及Het1硫基的取代基所取代的C1-6烷基；且若X为O、S或NR3时，则R2也可为氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基硫代羰基、芳基羰基或芳基硫代羰基；R3代表氢或C1-4烷基；各R4各自独立地代表C1-6烷基、卤素、多卤素C1-6烷基、羟基、巯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷羰氧基、芳基、氰基、硝基、Het3、R6、NR7R8或由Het3、R6或NR7R8取代的C1-4烷基；各R5各自独立地代表C1-6烷基、卤素、多卤素C1-6烷基、羟基、巯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷羰氧基、芳基、氰基、硝基、Het3、R6、NR7R8或由Het3、R6或NR7R8取代的C1-4烷基；各R6各自独立地代表C1-6烷磺酰基、氨基磺酰基、单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基、单-或二(苄基)氨基磺酰基、多卤素C1-6烷磺酰基、C1-6烷亚磺酰基、苯基C1-4烷磺酰基、哌嗪基磺酰基、氨基哌啶基磺酰基、哌啶基氨基磺酰基、N-C1-4烷基-N-哌啶基磺酰基；各R7和各R8各自独立地选自氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、二羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷羰基、芳基羰基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷羰基、羟基C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳氨基羰基、芳氨基硫代羰基、Het3氨基羰基、Het3氨基硫代羰基、C3-7环烷基、吡啶基C1-4烷基、Het3以及R6；R9和R10各自独立地选自氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、二羟基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷羰基、苯基羰基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷羰基、羟基C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、苯氨基羰基、苯氨基硫代羰基、Het3氨基羰基、Het3氨基硫代羰基、C3-7环烷基、吡啶基C1-4烷基、Het3以及R6；各R11独立地选自羟基、巯基、氰基、硝基、卤素、三卤甲基、C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧基羰基、三卤素C1-4烷基磺酰氧基、R6、NR7R8、C(＝O)NR7R8、芳基、芳氧基、芳基羰基、C3-7环烷基、C3-7环烷基氧基、邻苯二甲酰亚胺-2-基、Het3以及C(＝O)Het3；R12和R13各自独立地选自氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、二羟基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷羰基、苯基羰基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷羰基、羟基C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、苯氨基羰基、苯氨基硫代羰基、C3-7环烷基、吡啶基C1-4烷基以及R6；芳基代表苯基，其可任选由各自独立地选自硝基、叠氮基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多卤素C1-4烷基、NR9R10、R6、苯基、Het3以及由NR9R10取代的C1-4烷基的一、二或三个取代基所取代；Het1代表一种选自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基、二氧杂环戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、二噻烷基、三噻烷基、三嗪基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、嘌啉基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基的杂环；其中所述杂环可任选各自独立地由一，或若可能，二或三个独立选自Het2、R11以及任选由Het2或R11取代的C1-4烷基的取代基所取代；Het2代表一种选自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基、二氧杂环戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基、二噁烷基、二噻烷基以及三噻烷基的单环杂环；其中该单环杂环可任选各自独立地由一，或若可能，二或三个独立选自R11以及任选由R11取代C1-4烷基的取代基所取代；Het3代表一种选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基的单环杂环；其中该单环杂环可任选各自独立地由，若可能，一、二或三个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基、苯基C1-4烷基、哌啶基、NR12R13、R6以及由R6或NR12R13取代的C1-4烷基的取代基所取代。