[发明专利]LH－RH肽类似物、其用途及含有它们的药物组合物

摘要

本发明涉及与LH-RH受体有极好亲和力的LH-RH肽类似物，其分子式为：A1-A2-A3-A4-A5-A6-HAA-A7-Pro-Z，其中Z、A1到A7如本说明书中所定义，HAA为含有7-20个碳原子的非芳香族疏水氨基酸。本发明还涉及所述肽类似物的用途和包含所述肽类似物的药物组合物。

主权项

1.LH-RH的肽类似物或其药学可接受的盐，其分子式为(SEQ IDNO：1)：A1-A2-A3-A4-A5-A6-HAA-A7-Pro-Z(I)其中--A1是pGlu；D-pGlu；Sar；AcSar；Pro；AcPro；ForPro；OH-Pro；Ac-OH-Pro；脱氢-Pro；Ac-脱氢-Pro；Ser；D-Ser；Ac-D-Ser；Thr；D-Thr；Ac-D-Thr；或可被酰化的芳香族D-氨基酸，其中所述芳香族D-氨基酸选自：D-Phe，D-HPhe，D-Trp，D-Nal，D-1Nal，D-Bal，D-Pal和D-4Pal，其中D-Phe和D-Trp任选地被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，硝基或三氟甲基取代；--A2是价键；His；或芳香族D-氨基酸，其中所述芳香族D-氨基酸选自：D-Phe，D-HPhe，D-Trp，D-Nal，D-1Nal，D-Bal，D-Pal和D-4Pal，其中D-Phe和D-Trp任选地被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，硝基或三氟甲基取代；--A3是芳香族L-或D-氨基酸，其中所述芳香族氨基酸选自：Phe，HPhe，Trp，Nal，1Nal，Bal，Pal和4Pal，其中Phe和Trp任选地被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，硝基或三氟甲基取代；--A4是Ala、Ser、D-Ser、MeSer、Ser(OBut)、Ser(OBzl)或Thr；--A5是芳香族L-氨基酸，其选自：Phe，HPhe，Trp，Nal，1Nal，Bal，Pal和4Pal，其中Phe和Trp任选地被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，硝基或三氟甲基取代；或碱性L-或D-氨基酸，其选自Arg，HArg，Orn，Lys，HLys，Cit，HCit，APhe和ACha，其中Arg和HArg为在一个或两个氮原子上由(C1-C6)烷基，或(C3-C6)环烷基任选N取代的，且其中Orn，Lys，HLys，APhe和ACha任选的为(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基之一或二者N-取代；--A6是Gly；D-Pro；D-Ser；D-Thr；D-Cys；D-Met；D-Pen；D-(S-Me)Pen；D-(S-Et)Pen；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-Ser(OR1)，其中R1是糖基；氮杂-氨基酸；D-His，其咪唑环可由(C1-C6)烷基或(C2-C7)酰基取代；选自D-Ala，D-Leu，D-Tle，D-Nle，D-Hol，D-Npg，D-Cpa和D-Cha的脂肪族D-氨基酸；芳香族D-氨基酸，其选自：D-Phe，D-HPhe，D-Trp，D-Nal，D-1Nal，D-Bal，DPal和D-4Pal，其中D-Phe和D-Trp任选地被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，硝基或三氟甲基取代；D-环己二烯基-Gly；D-萘烷基-Ala；D-全氢化二苯基-Ala；或碱性L-或D-氨基酸，其选自Arg，HArg，Orn，Lys，HLys，Cit，HCit，APhe和ACha，其中Arg和HArg为在一个或两个氮原子上由(C1-C6)烷基，或(C3-C6)环烷基任选N取代的，且其中Orn，Lys，HLys，APhe和ACha任选的为(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基之一或二者N-取代；--HAA是Ada或Npg，其任选的为(C1-C4)烷基N-α-取代，其中所述(C1-C4)烷基任选地为一个或数个氟原子取代；--A7是碱性L-或D-氨基酸，其选自Arg，HArg，Orn，Lys，HLys，Cit，HCit，APhe和ACha，其中Arg和HArg为在一个或两个氮原子上由(C1-C6)烷基，或(C3-C6)环烷基任选N取代的，且其中Orn，Lys，HLys，APhe和ACha任选的为(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基之一或二者N-取代；--Z是GlyNH2；D-AlaNH2；azaGlyNH2；或-NHR2基，其中R2是可被羟基或一个或几个氟原子取代的(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或选自吗啉基、吡咯烷基和哌啶基的杂环基。