[发明专利]作为促肾上腺皮质素释放激素拮抗剂、可用于治疗CNS障碍和紧张相关性疾病的杂环基取代的环稠合吡啶和嘧啶

摘要

本发明提供了式(Ⅰ)促肾上腺皮质素释放因子(CRF)拮抗剂,以及其在哺乳动物中治疗精神障碍和神经病、焦虑相关性障碍、创伤后精神紧张性障碍、核上麻痹和饮食性障碍以及治疗免疫性疾病、心血管疾病或心脏病以及与精神病理性紊乱和紧张有关的结肠过敏中的应用。

主权项

1．式(Ⅰ)化合物：和其异构体、其立体异构体、或其立体异构体的混合物、以及其可药用盐，其中：Q选自下述基团：X是N或CR1；Y、Z独立地为N或CR2；U、V独立地为＞C=G、CR13R14、或NR13、O、或S，其中不形成O—O、S—O、或S—S键；G是O或S；R1各独立地为—H、卤素、—CN、C1—C4卤代烷基、—NR9R10、—NR9COR9、—COR10、—OR10、SH或—S(O)nR12、C1—C6烷基、C2—C6链烯基、C2—C6炔基、C3—C6环烷基、C4—C8环烷基烷基，其中C1—C6烷基、C2—C6链烯基、C2—C6炔基、C3—C6环烷基、C4—C8环烷基烷基各自可任选地被卤素、—CN、C1—C4卤代烷基、—NR9R10、—NR9COR9、—COR10、—OR10、SH或—S(O)nR12取代；R2是—H、卤素、—CN、C1—C4卤代烷基、—NR9R10、—NR9COR9、—COR10、—OR10、SH或—S(O)nR12、C1—C4烷基、C3—C6环烷基、C3—C7环烷基烷基，其各自可任选地被卤素、—CN、C1—C4卤代烷基、—NR9R10、—NR9COR9、—COR10、—OR10、SH或—S(O)nR12取代；R3是C1—C10烷基、C2—C10链烯基、C2—C10炔基、C3—C8环烷基、C4—C12环烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、C5—C10环烯基、C5—C10环烯基烷基，其中在任何环烷基环中的一个碳原子可用O、S或NR9置换，并且C1—C10烷基、C2—C10链烯基、C2—C8炔基、C3—C8环烷基、C4—C12环烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、C5—C10环烯基、C5—C10环烯基烷基各自可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C1—C6烷基、C2—C6链烯基、C2—C10炔基、C3—C6环烷基、卤素、C1—C4卤代烷基、氰基、—OR7、SH、—S(O)nR11、—COR6、—NHR6SO2R8、—OC(O)NR6R7、—N3、—OC(O)OR7、—CO2R8、—OC(O)R6、—NR7COR6、—N(COR6)2、—NR7CONR6R7、—NR7CO2R8、—NR6R7、—CONR6R7、—CO2H、芳基、杂芳基和杂环基，或者R3是—OR3a、—NR3aR3b、—NHR3a、—SOnR3a、—SO2NHR3a、—S02NR3aR3b、—COR3a、—CONHR3a、—CONR3aR3b；R3a和R3b是C1—C10烷基、C2—C10链烯基、C2—C10炔基、C3—C8环烷基、C4—C12环烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、C5—C10环烯基、C5—C10环烯基烷基，其中在任何环烷基环中的一个碳原子可用O、S或NR9置换，并且C1—C10烷基、C2—C10链烯基、C2—C10炔基、C3—C8环烷基、C4—C12环烷基烷基、C2—C10烷氧基烷基、C5—C10环烯基、C5—C10环烯基烷基分别可选择性被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C1—C6烷基、C2—C6链烯基、C2—C10炔基、C3—C6环烷基、卤素、C1—C4卤代烷基、氰基、—OR7、—SH、—S(O)nR11、—COR6、—CO2R8、—OC(O)R6、—NR7COR6、—N(COR6)2、—NR7CONR6R7、—NR7CO2R8、—NR6R7、—NHR6SO2R8、—OC(O)NR6R7、—N3、—OC(O)OR7、—CONR6R7、—CO2H、芳基、杂芳基和杂环基；L是含2—4个原子的饱和或部分不饱和连接基团，其任选地含有1—2个B基团，并且L中的1—2个碳原子可以是＞C=O或＞C=S，其中L可以被1—3个R4基团取代；R4各独立地为—H、—OR10、—COR9、—CO2R8、—CONR9R10、—CN、—NR9R10、—S(O)nR12、卤素、C1—C6烷基、C1—C4卤代烷基、C3—C6环烷基、C2—C6链烯基、C2—C6炔基、芳基或杂芳基，其中C1—C6烷基、C1—C4卤代烷基、C3—C6环烷基、C2—C6链烯基、C2—C6炔基各自可任选地被下述官能团取代：—OR10、—COR9、—CO2R8、—CONR9R10、—CN、—NR9R10、—S(O)nR12、卤素；B是O、S(O)n或NR9；A1—A4独立地为CR5，或者A1—A4中有最多2个可以是N；R5各独立地为—H、C1—C10烷基、C1—C4卤代烷基、C1—C4卤代烷氧基、C2—C10链烯基、C2—C10炔基、C3—C6环烷基、C4—C12环烷基烷基、—NO2、卤素、—CN、NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO(NOR9)R11、—CO2R8、或—S(O)nR11，其中C1—C10烷基、C2—C10链烯基、C2—C10炔基、C3—C6环烷基、C4—C12环烷基烷基各自可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C1—C4烷基、C2—C4链烯基、C2—C4炔基、C3—C6环烷基、C4—C8环烷基烷基、C1—C4卤代烷基、—NO2、卤素、—CN、—NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO2R8、—CO(NOR9)R7、或—S(O)nR11，其中两个相邻的R5可形成任选地含有1—2个O或SOn或1—3个N杂原子、并任选地被下述基团取代的5元—7元饱和或不饱和环：C1—C4烷基、C2—C6链烯基、C2—C6炔基、C3—C6环烷基、C4—C8环烷基烷基、C1—C4卤代烷基、—NO2、卤素、—CN、NR6R7、—NR6COR7、—NR6CO2R8、—COR6—OR7、—CONR6R7、—CO2R8、—CO(NOR9)R7、或—S(O)nR11，并且所述环在环中不含有任何S—S、O—O、S—O或N—S键；R6和R7分别各独立地为H、C1—C6烷基、C1—C4卤代烷基、C2—C8烷氧基烷基、C3—C6环烷基、C4—C12环烷基烷基、C5—C12二(烷氧基)烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)—、杂芳基或杂芳基(C1—C4烷基)，或者NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N—甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；R8各独立地为C1—C4烷基、C1—C4卤代烷基、C3—C6环烷基、C4—C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)、杂芳基或杂芳基(C1—C4烷基)；R9和R10分别各独立地选自H、C1—C4烷基、C1—C4卤代烷基、C3—C6链烯基、C3—C6炔基、C3—C6环烷基、C2—C6烷氧基烷基、C4—C7环烷基烷基；R11各独立地为C1—C4烷基、C1—C4卤代烷基、C3—C6环烷基、C4—C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)、杂芳基、杂芳基(C1—C4烷基)、或—NR6R7；R12各独立地为C1—C4烷基、C1—C4卤代烷基、C3—C6链烯基、C3—C6炔基、C3—C6环烷基、C4—C7环烷基烷基；R13和R14分别各独立地为H、C1—C4烷基、C1—C4卤代烷基、C3—C6环烷基、C4—C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1—C4烷基)、杂芳基或杂芳基(C1—C4烷基)—、—COR12、—CO2R8、—CONR9、S(O)nR12；芳基是苯基或萘基，其各自可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C1—C6烷基、C3—C6环烷基、C4—C7环烷基烷基、C2—C6链烯基、C2—C6炔基、卤素、C1—C4卤代烷基、氰基、—OR10、—SH、—S(O)nR12、—COR12、—CO2R8、—OC(O)R12、—NR9COR9、—N(COR12)2、—NR9CONR9R10、—NR9CO2R8、—NR9R10、和—CONR9R10；杂芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、或吲唑基，所述杂芳基各自可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代：C1—C6烷基、C3—C6环烷基、C4—C7环烷基烷基、C2—C6链烯基、C2—C6炔基、卤素、C1—C4卤代烷基、氰基、—OR10、—SH、—S(O)nR12、—COR12、—CO2R8、—OC(O)R12、—NR9COR9、—N(COR12)2、—NR9CONR9R10、—NR9CO2R8、—NR9R10、和—CONR9R10；杂环基是可任选地被1—3个独立地选自下述基团的取代基取代的饱和或部分饱和杂芳基：C1—C6烷基、C3—C6环烷基、C4—C7环烷基烷基、C2—C6链烯基、C2—C6炔基、卤素、C1—C4卤代烷基、氰基、—OR10、—SH、—S(O)nR12、—COR12、—CO2R12、—OC(O)R12、—NR9COR9、—N(COR12)2、—NR9CONR9R10、—NR9CO2R12、—NR9R10、和—CONR9R10；n各独立地为0、1或2；条件是：(a)当Q是Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc、且X是N时，则R1不是H；和(b)R1不是O—炔基或S—炔基。