[发明专利]用作蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的取代的2－羟基吲哚衍生物

摘要

式(Ⅰ)化合物、含有它们的药物制剂,它们在治疗中的应用,特别是用于治疗CDK2活性介导的疾病,例如癌症化疗或放疗引起的脱发,其中X是N、CH、CCF3或C(C1－12脂族基);R4是磺酸、C1－12脂族基－磺酰基、磺酰基－C1－12脂族基、C1－12脂族基－磺酰基－C1－6脂族基、C1－6脂族基－氨基、R7－磺酰基、R7－磺酰基－C1－12脂族基、R7－氨基磺酰基、R7－氨基磺酰基－C1－12脂族基、R7－磺酰基氨基、R7－磺酰基氨基－C1－12脂族基、氨基磺酰基氨基、二－C1－12脂族基氨基、二－C1－12脂族基氨基羰基、二－C1－12脂族基氨基磺酰基、二－C1－12脂族基氨基、二－C1－12脂族基氨基羰基、二－C1－12脂族基氨基磺酰基－C1－12脂族基、(R8)1－3－芳基氨基、(R8)1－3－芳基磺酰基、(R8)1－3－芳基－氨基磺酰基、(R8)1－3－芳基－磺酰基氨基、Het－氨基、Het－磺酰基、Het－氨基磺酰基、氨基亚氨基氨基,或氨基亚氨基氨基磺酰基,R5是氢;另外,其中R4和R5可任意地结合形成稠合环。

主权项

1．结晶或非晶形形式的下列式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的盐、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的氨基甲酸酯、溶剂化物、水合物、亲和试剂或前药：其中X是N、CH、CCF3或C(C1-12脂族基)；R1是氢、C1-12脂族基、巯基、羟基、羟基-C1-12脂族基、芳基、芳基-C1-12脂族基、R6-芳基-C1-12脂族基、Cyc、Cyc-C1-6脂族基、Het、Het-C1-12脂族基、C1-12烷氧基、芳氧基、氨基、C1-12脂族基氨基、二-C1-12脂族基氨基、二-C1-12脂族基氨基羰基、二-C1-12脂族基氨基磺酰基、C1-12烷氧羰基、卤素、氰基、磺酰胺或硝基，其中R6、芳基、Cyc和Het如下文定义；R2是氢、C1-12脂族基、N-羟基亚氨基-C1-12脂族基、C1-12烷氧基、羟基-C1-12脂族基、C1-12烷氧羰基、羧基C1-12脂族基、芳基、R6-芳氧基羰基、R6-氧羰基-芳基、Het、氨基羰基、C1-12脂族基氨基羰基、芳基-C1-12脂族基-氨基羰基、R6-芳基-C1-12脂族基-氨基羰基、Het-C1-12脂族基-氨基羰基、羟基-C1-12脂族基-氨基羰基、C1-12-烷氧基-C1-12脂族基-氨基羰基、C1-12烷氧基-C1-12脂族基-氨基、二-C1-12脂族基氨基、二-C1-12脂族基氨基羰基、二-C1-12脂族基氨基磺酰基、卤素、羟基、硝基、C1-12脂族基-磺酰基、氨基磺酰基或C1-12脂族基-氨基磺酰基，其中芳基和Het如下文定义；另外，其中R1和R2可任意地结合形成稠合环，所述稠合环选自如下定义的Het基团，或者任一所述稠合环可被卤素、硝基、氰基、C1-12烷氧基、羰基-C1-12烷氧基或氧代任意取代；R3是氢、C1-12脂族基、羟基、羟基C1-12脂族基、二-C1-12脂族基氨基、二-C1-12脂族基氨基羰基、二-C1-12脂族基氨基磺酰基、C1-12烷氧基、芳基、芳氧基、羟基-芳基、Het、羟基-Het、Het-氧、或卤素，其中芳基和Het如下文定义；另外，其中R2和R3可任意地结合形成稠合环，所述稠合环选自如下定义的Het基团，或者任一所述稠合环可被C1-6脂族基或C1-6脂族基-羰基任意取代；条件是，R1、R2和R3不同时为氢；R4是磺酸、C1-12脂族基-磺酰基、磺酰基-C1-12脂族基、C1-12脂族基-磺酰基-C1-6脂族基、C1-6脂族基-氨基、R7-磺酰基、R7-磺酰基-C1-12脂族基、R7-氨基磺酰基、R7-氨基磺酰基-C1-12脂族基、R7-磺酰基氨基、R7-磺酰基氨基-C1-12脂族基、氨基磺酰基氨基、二-C1-12脂族基氨基、二-C1-12脂族基氨基羰基、二-C1-12脂族基氨基磺酰基、二-C1-12脂族基氨基、二-C1-12脂族基氨基羰基、二-C1-12脂族基氨基磺酰基-C1-12脂族基、(R8)1-3-芳基氨基、(R8)1-3-芳基磺酰基、(R8)1-3-芳基-氨基磺酰基、(R8)1-3-芳基-磺酰基氨基、Het-氨基、Het-磺酰基、Het-氨基磺酰基、氨基亚氨基氨基或氨基亚氨基氨基磺酰基，其中R7、R8、芳基和Het如下文定义；R5是氢；另外，R4和R5可任意地结合形成稠合环，所述稠合环选自如下定义的Het基团，或者任一所述稠合环可被C1-12脂族基、氧代或二氧代任意取代；R6是C1-12脂族基、羟基、C1-12烷氧基或卤素；R7是氢、C1-12脂族基、C1-12烷氧基、羟基-C1-12烷氧基、羟基-C1-12脂族基、羧酸、C1-12脂族基-羰基、Het、Het-C1-12脂族基、Het-C1-12烷氧基、二-Het-C1-12烷氧基芳基、芳基-C1-12脂族基、芳基-C1-12-烷氧基、芳基-羰基、C1-18烷氧基烷氧基烷氧基烷氧基脂族基或羟基，其中Het和芳基如下文定义；R8是氢、硝基、氰基、C1-12烷氧基、卤素、羰基-C1-12烷氧基或卤素-C1-12脂族基；芳基是苯基、萘基、菲基或蒽基；Cyc是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其中任何一个基团可具有一个或多个不饱和度；Het是选自下列的饱和或不饱和杂原子环系：苯并咪唑、二氢噻吩、二氧芑、二噁烷、二氧戊环、二噻烷、二噻嗪、二噻唑、二硫戊环、呋喃、咪唑、吗啉、噁唑、噁二唑、噁噻唑、噁噻唑烷、噁嗪、噁二嗪、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、四氢呋喃、四嗪、噻二嗪、噻二唑、噻三唑、噻嗪、噻唑、硫代吗啉、噻吩、硫代吡喃、三嗪和三唑，条件是，当R2是噻二嗪时，R4不能是甲基砜。