[发明专利]芳族砜异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂

摘要

公开治疗方法,该方法包括给予患有与病理性基质金属蛋白酶活性有关的疾病的宿主有效量的芳族砜异羟肟酸,所述异羟肟酸对一种或多种基质金属蛋白酶(MMP)如MMP－2、MMP－9和MMP－13显示极好的抑制活性,而对MMP－1基本上不显示抑制活性。所述给予的酶抑制剂或其药学上可接受的盐相应于下面式Ⅰ的结构,在式Ⅰ中R1和R2均为氢,或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成在所述环中含有一个、两个或三个杂原子的5－8元环,所述杂原子为氧、硫或氮。式(Ⅰ)中的R3为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。也公开具有选择性活性的金属蛋白酶抑制剂化合物、这些化合物的生产方法以及使用抑制剂的药用组合物。

主权项

1.治疗宿主哺乳动物与病理性基质金属蛋白酶(MMP)活性有关的疾病的方法，该方法包括给予患有该类疾病的哺乳动物宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，所述金属蛋白酶抑制剂能够抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种的活性，但对MMP-1基本上不显示抑制活性，所述化合物相应于下式I的结构：其中R1和R2皆为氢(hydrido)，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成在环上含有1、2或3个杂原子的5-8元环，所述杂原子为氧、硫或氮；R3为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，当所述芳基或杂芳基被取代时，所述取代基为：(a)选自：任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷酰基烷基、芳基羰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷硫基芳基、芳硫基烷基、烷硫基芳烷基、芳烷硫基烷基、芳烷硫基芳基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜，以及含有两个或两个以上选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基的5或6元环的稠合环结构，和(b)本身任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：氰基、全氟烷基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、卤代烷基、三氟甲基烷基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、卤代、烷基、烷氧基、硝基、硫羟基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳基、芳基羰基氨基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳烷基、环烷基、杂环氧基、杂环硫基、杂环氨基、环烷氧基、环烷硫基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基、杂环基、杂芳基、芳基偶氮基、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳烷酰基、链烷酰氧基、芳烷酰氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基，其中所述氨基氮为(i)未取代的，或者(ii)被一个或两个独立选自下列的取代基取代：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷酰基、杂芳基羰基、杂芳烷酰基和链烷酰基，或(iii)其中所述氨基氮与其所连接的两个取代基形成5-8元的含有0-2个另外的杂原子的杂环或杂芳环，所述杂原子为氮、氧或硫，该环本身为(a)未取代的或(b)被1或2个独立选自下列的基团所取代：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、链烷酰基、环烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、羟基烷基、三氟甲基、苯并稠合的杂环烷基、羟基烷氧基烷基、芳烷氧基羰基、羟基羰基、芳氧基羰基、苯并稠合的杂环烷氧基、苯并稠合的环烷基羰基、杂环烷基羰基和环烷基羰基，羰基氨基，其中所述羰基氨基氮为(i)未取代的，或者(ii)氨基酸的反应的胺，或(iii)被1或2个选自下列基团的基团所取代：烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基烷基、杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的环烷基、N，N-二烷基取代的烷基氨基-烷基基团，或(iv)甲酰氨基氮与其所连接的两个取代基一起形成5-8元杂环基、杂芳基或苯并稠合的杂环烷基环，所述环本身为未取代的或被1或2个独立选自下列的基团所取代：烷基、烷氧基羰基、硝基、杂环烷基、羟基、羟基羰基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和氨基基团，其中所述氨基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的取代基所取代：烷基、芳基和杂芳基，或(iii)其中所述氨基氮与其所连接的两个取代基形成5-8元杂环或杂芳环，和氨基烷基基团，其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)被1或2个独立选自下列的取代基所取代：烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基，或(iii)其中所述氨基烷基氮与其所连接的两个取代基形成5-8元杂环或杂芳环。