[发明专利]氨基丁酸衍生物

摘要

本发明提供了通式(Ⅰ)所示的氨基丁酸衍生物及其盐(其中各符号如说明书中所定义)。这些衍生物能够抑制基质金属蛋白酶,因而可用于预防和/或治疗类风湿、骨关节炎、病理性吸收、骨质疏松症、牙周炎、间质性肾炎、动脉硬化、肺气肿、肝硬化、角膜损伤、癌细胞的转移和渗入或其增生所致疾病、自身免疫病(如Crohn病、Sjogren病),白细胞经血管渗出或渗入所致疾病、血管再生、多发性硬化、主动脉瘤、子宫内膜异位等疾病。

主权项

1.式(I)氨基丁酸衍生物或其无毒性盐：其中R1为-COOR10，-CONHOR10，-CONHNHR10，-(CH2)nSR50或-Y-P(OR51)2；R10为(i)氢，(ii)C1-8烷基，(iii)苯基，(v)被苯基或C1-8烷氧基取代的C1-8烷基，或(v)被苯基、苄基或C1-8烷基取代的羟基羰基；n为0-3；R50为(i)氢，(ii)C1-8烷基，(iii)-COR52，其中R52为C1-8烷基或苯基；或(iv)-SR53，其中R53为氢，C1-8烷基或苯基；R51为氢，C1-8烷基或苯基；Y为单键，-CH2-或-O-；R2，R3，R4，R5，R6和R7各自独立地为：(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)C2-8链烯基，(4)-OR11，(5)-SR11，(6)-NR12R13，(7)-COR14，(8)Cyc1，(9)被-OR11、-SR11、-NR12R13、-COR14、胍基或Cyc1取代的C1-8烷基，或(10)被-OR11、-SR11、-NR12R13、-COR14、胍基或Cyc1取代的C2-8链烯基，或R3和R4一起表示C1-8亚烷基，R5和R6一起表示C1-8亚烷基，R3和R6一起表示C1-8亚烷基，R2和R3一起表示C2-8亚烷基，R4和R5一起表示C2-8亚烷基，或R6和R7一起表示C2-8亚烷基；其中Cyc1表示碳环或杂环，而且这些碳环和杂环可以被一个或多个下述基团取代：(i)C1-8烷基，(ii)C1-8烷氧基，(iii)硝基，(iv)胍基，(v)脒基，(vi)卤原子，(vii)腈，(viii)羟基，(ix)苄氧基，(x)-NR101R102，其中R101和R102各自独立地为氢或C1-8烷基，(xi)-COOR103，其中R103为氢或C1-8烷基，(xii)三氟甲基，(xiii)三氟甲氧基，(xiv)苯基，(xv)被C1-8烷基或C1-8烷氧基取代的苯基，(xvi)苯氧基，(xvii)苯磺酰基，(xviii)被苯基或腈取代的C1-8烷基，(xix)杂环，(xx)氧代，和(xxi)被-CONR104R105取代的C1-8烷氧基，其中R104和R105各自独立地为氢，C1-8烷基或苯基；R11为(i)氢，(ii)C1-8烷基，(iii)Cyc1，或(iv)-COR18，或被-OR15，-SR15，-NR16R17，-COR18，胍基或CyC1取代的C1-8烷基；R15为氢，C1-8烷基，Cyc1或被Cyc1或C1-8烷氧基取代的C1-8烷基；R16为氢或C1-8烷基；R17为氢，C1-8烷基或-COR19，其中R19为C1-8烷基，Cyc1或Cyc1取代的C1-8烷基；R18为羟基，C1-8烷基，C1-8烷氧基或-NR20R21，其中R20和R21各自独立地为氢，C1-8烷基，Cyc1或Cyc1取代的C1-8烷基；R12为氢，C1-8烷基，Cyc1或Cyc1取代的C1-8烷基；R13为氢，C1-8烷基，Cyc1，Cyc1取代的C1-8烷基，或-COR22，其中R22为C1-8烷基，Cyc1或Cyc1取代的C1-8烷基；R14为羟基，C1-8烷基，C1-8烷氧基，Cyc1，Cyc1取代的C1-8烷基，或-NR23R24，其中R23和R24各自独立地为(i)氢，(ii)C1-8烷基，(iii)Cyc1或(iv)被Cyc1或羟基取代的C1-8烷基；(1)R8为1)氢，2)C1-8烷基，3)C1-8烷氧基羰基，4)被-OR26，-SR26，-NR27R28或-COR29取代的C1-8烷基，或5)Cyc2取代的C1-8烷氧基羰基，和R9为：(2)R8为：R9为：1)C1-8烷基，2)C1-8烷氧基，3)Cyc2取代的C1-8烷氧基，4)被-OR26，-SR26，-NR27R28，-COR29或Cyc2取代的C1-8烷基，或5)其中Cyc2为碳环或杂环，而且这些碳环和杂环可被一个或多个下述基团取代：(i)C1-8烷基，(ii)C1-8烷氧基，(iii)硝基，(iv)胍基，(v)脒基，(vi)卤原子，(vii)腈，(viii)羟基，(ix)苄氧基，(x)-NR201R202，其中R201和R202各自独立地为氢或C1-8烷基，(xi)-COOR203，其中R203为氢或C1-8烷基，(xii)三氟甲基，(xiii)三氟甲氧基，(xiv)苯基，(xv)被C1-8烷基或C1-8烷氧基取代的苯基，(xvi)苯氧基，(xvii)苯磺酰基，(xviii)被苯基或腈取代的C1-8烷基，(xix)杂环，(xx)氧代，和(xxi)被-CONR204R205取代的C1-8烷氧基，其中R204和R205各自独立地为氢，C1-8烷基或苯基；R26为氢，C1-8烷基，Cyc2或Cyc2取代的C1-8烷基；R27为氢，C1-8烷基，Cyc2或Cyc2取代的C1-8烷基；R28为氢，C1-8烷基，Cyc2，Cyc2取代的C1-8烷基，或-COR30，其中R30为C1-8烷基，Cyc2或被Cyc2取代的C1-8烷基；R29为羟基，C1-8烷基，Cyc2，Cyc2取代的C1-8烷基，或-NR31R32，其中R31和R32各自独立地为氢，C1-8烷基，Cyc2或Cyc2取代的C1-8烷基；为碳环或杂环；R25为-E-G；E为：1)单键，2)-CONR33-，3)-NR33CO-，4)-CO-O-，5)-O-CO-，6)-NR33-CO-NR34-，7)-CO-CH2-，8)-CO-，9)-O-CO-NR33，10)-NR33-CO-O-，11)-O-CO-O-，12)-CS-NR33-，13)-NR33-CS-，14)-CS-O-，15)-O-CS-，16)-NR33-CS-R34-，17)-CS-CH2-，18)-CS-，19)-O-CS-NR33-，20)NR33-CS-O-，21)-O-CS-O-，22)-CH2-CH2-，23)-HC＝CH-，24)-C≡C-，25)-SO2-NR33-，26)-NR33-SO2-，27)-SO2-CH2-，或28)-CH2-SO2-；R33和R34各自独立地为氢，C1-8烷基，Cyc3或被Cyc3取代的C1-8烷基；Cyc3表示碳环或杂环，而且这些碳环和杂环可被一个或多个下述基团取代：(i)C1-8烷基，(ii)C1-8烷氧基，(iii)硝基，(iv)胍基，(v)脒基，(vi)卤原子，(vii)腈，(viii)羟基，(ix)苄氧基，(x)-NR301R302，其中R301和R302各自独立地为氢或C1-8烷基，(xi)-COOR303，其中R303为氢或C1-8烷基，(xii)三氟甲基，(xiii)三氟甲氧基，(xiv)苯基，(xv)被C1-8烷基或C1-8烷氧基取代的苯基，(xvi)苯氧基，(xvii)苯磺酰基，(xviii)被苯基或腈取代的C1-8烷基，(xix)杂环，(xx)氧代，和(xxi)被-CONR304R305取代的C1-8烷氧基，其中R304和R305各自独立地为氢，C1-8烷基或苯基；G为：1)氢，2)C1-8烷基，3)Cyc4，4)-OR35，5)-SR35，6)卤原子，7)硝基，8)腈，9)-NR36R37，10)-COR38，11)被Cyc4，-OR35，-SR35，卤原子，-NR36R37或-COR38取代的C1-8烷基；其中Cyc4为碳环或杂环，而且这些碳环和杂环可被一个或多个下述基团取代：(i)C1-8烷基，(ii)C1-8烷氧基，(iii)硝基，(iv)胍基，(v)脒基，(vi)卤原子，(vii)腈，(viii)羟基，(ix)苄氧基，(x)-NR401R402，其中R401和R402各自独立地为氢或C1-8烷基，(xi)-COOR403，其中R403为氢或C1-8烷基，(xii)三氟甲基，(xiii)三氟甲氧基，(xiv)苯基，(xv)被C1-8烷基或C1-8烷氧基取代的苯基，(xvi)苯氧基，(xvii)苯磺酰基，(xviii)被苯基或腈取代的C1-8烷基，(xix)杂环，(xx)氧代，和(xxi)被-CONR404R405取代的C1-8烷氧基，其中R404和R405各自独立地为氢，C1-8烷基或苯基；R35为氢，C1-8烷基，C1-8烷氧基，Cyc4或Cyc4取代的C1-8烷基；R36为氢，C1-8烷基，Cyc4或被Cyc4取代的C1-8烷基；R37为氢，C1-8烷基，Cyc4，被Cyc4取代的C1-8烷基，或-COR39，其中R39为C1-8烷基，Cyc4或Cyc4取代的C1-8烷基；R38为羟基，C1-8烷基，Cyc4，被Cyc4取代的C1-8烷基，或-NR40R41，其中R40和R41各自独立地为氢，C1-8烷基，Cyc4或Cyc4取代的C1-8烷基；或-E-G一起表示C1-4亚烷基；p为1-5；M为C1-8亚烷基；J表示单键，氧原子，硫原子或-NR42-，其中R42为氢或C1-8烷基；当键连于邻位而非同一碳原子上的R2、R3、R4、R5、R6和R7中两个基团为氢时，通过释放氢，可以为双键，但条件是当R3和R4一起表示C1-8亚烷基、R5和R6一起表示C1-8亚烷基、或R3和R6一起表示C1-8亚烷基时，不能为双键。